本文關(guān)鍵詞：兩例嬰兒惡性型石骨癥病人的臨床和遺傳研究，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：石骨癥是由于破骨細(xì)胞的功能障礙引起的一組異質(zhì)性疾病。根據(jù)臨床表型,石骨癥可分為臨床表型最嚴(yán)重的嬰兒惡性型、臨床表型最輕的常染色體顯性型和臨床表型介于兩者之間的中間型。嬰兒惡性型石骨癥是一種致命的疾病,患者壽命常常小于3歲。目前,已知有12個(gè)基因的突變可引起石骨癥,這其中,TCIRG1和CLCN7是最常見的致病基因,CLCN7基因的致病方式可以為常染色體隱性或常染色體顯性,但TCIRG1基因一般只在純合突變或者復(fù)合雜合突變時(shí)才致病。目前國外只有6例TCIRG1基因雜合性改變也致石骨癥的報(bào)道,而我國無此類報(bào)道。本研究對(duì)兩例嬰兒惡性型石骨癥患者進(jìn)行臨床和遺傳研究,并跟蹤隨訪4-5年。病人1和病人2的發(fā)病年齡分別為7個(gè)月和2歲。表現(xiàn)為全身骨密度增高,“夾心餅”脊椎、“骨中骨”盆骨、“燒瓶樣”長骨等特征性的X線片表現(xiàn),有造血功能障礙、肝脾腫大、神經(jīng)退行性變等并發(fā)癥,因此被確診。值得一提的是,病人2的壽命比一般嬰兒惡性型石骨癥的病人長,他最后一次復(fù)診的年齡為7歲。抽提患者及其父母的基因組DNA,設(shè)計(jì)覆蓋TCIRG1和CLCN7基因外顯子及其外顯子-內(nèi)含子交界區(qū)域的引物,進(jìn)行PCR擴(kuò)增,Sanger測(cè)序PCR產(chǎn)物,分析測(cè)序結(jié)果。用生物信息學(xué)的方法分析、預(yù)測(cè)致病突變的突變效應(yīng)。對(duì)于家系2,我們用TCIRG1基因附近的微衛(wèi)星標(biāo)記和雜合度較高的SNP位點(diǎn)構(gòu)建患者及其父母的單倍型;我們也用染色體微陣列分析技術(shù)檢測(cè)基因組的拷貝數(shù)目變異。在家系1中,我們?cè)诨純夯蚪M中發(fā)現(xiàn)了CLCN7基因的新的剪切位點(diǎn)突變c.285+1GA(IVS3+1 GA)和一個(gè)已知的錯(cuò)義突變c.896CT(p.Ala299Val)。突變c.285+1GA位于第三個(gè)內(nèi)含子的剪接供體上,生物信息學(xué)分析預(yù)測(cè)這個(gè)突變能干擾第3和第4個(gè)外顯子的剪接,從而截?cái)嗟鞍踪|(zhì)碳端的711個(gè)氨基酸,使突變蛋白質(zhì)失去所有的功能結(jié)構(gòu)域。突變c.896CT是已知突變,其致病性已明確。對(duì)患兒父母的測(cè)序結(jié)果發(fā)現(xiàn)其父親攜帶突變c.285+1GA,其母親攜帶突變c.896CT。對(duì)患兒TCIRG1基因的檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)致病性突變。在家系2中,測(cè)序結(jié)果示患兒TCIRG1基因外顯子5內(nèi)存在一個(gè)4個(gè)堿基的雜合缺失突變c.449_452del AGAG(p.Gln149Glnfs16),由于該突變的移碼效應(yīng)改變了閱讀框并提前引入終止密碼子,使得基因所編碼蛋白碳端的666個(gè)氨基酸被截?cái)?丟失了整個(gè)ATP酶V0復(fù)合結(jié)構(gòu)域�；純旱母赣H也攜帶有該突變。對(duì)患兒CLCN7基因的測(cè)序未發(fā)現(xiàn)致病性突變。單倍型構(gòu)建結(jié)果顯示,患兒和他父親都有同一致病單倍型。對(duì)患兒及其母親的染色體微陣列分析結(jié)果顯示,他們TCIRG1及CLCN7基因的拷貝數(shù)目是正常的。我們?cè)诨純夯蚪M中檢測(cè)到3個(gè)拷貝數(shù)目變異,但檢索數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)這些拷貝數(shù)目變異都不具有臨床意義。對(duì)于患者父親攜帶致病突變卻不發(fā)病這個(gè)現(xiàn)象,可以用外顯不全來解釋。本研究對(duì)兩例嬰兒惡性型石骨癥病人進(jìn)行臨床和遺傳研究,共發(fā)現(xiàn)了2個(gè)新突變和1個(gè)已知突變,擴(kuò)大了TCIRG1及CLCN7基因的突變譜。在家系2中,我們闡明TCIRG1基因的雜合性突變也可能引起患兒發(fā)病,這是我國首例TCIRG1基因雜合性突變可能引起嬰兒惡性型石骨癥的報(bào)道。
【關(guān)鍵詞】：石骨癥 T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)子1 氯離子通道蛋白7 突變 染色體微陣列分析
【學(xué)位授予單位】：中山大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號(hào)】：R726.8
【目錄】：

• 摘要3-5
• Abstract5-8
• 縮略詞表8-12
• 前言12-14
• 第一章 材料與方法14-26
• 1.1 臨床研究14-15
• 1.1.1 石骨癥診斷標(biāo)準(zhǔn)14
• 1.1.2 病例采集14
• 1.1.3 正常對(duì)照14-15
• 1.2 主要實(shí)驗(yàn)儀器、試劑和耗材15-16
• 1.2.1 主要實(shí)驗(yàn)儀器15-16
• 1.2.2 主要試劑和耗材16
• 1.3 實(shí)驗(yàn)方法16-26
• 1.3.1 基因組DNA提取16-17
• 1.3.2 PCR反應(yīng)17-20
• 1.3.3 Sanger測(cè)序20-21
• 1.3.4 生物信息學(xué)分析21
• 1.3.5 單倍型分析21-23
• 1.3.6 染色體微陣列分析23-26
• 第二章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果26-37
• 2.1 家系 126-31
• 2.1.1 臨床研究結(jié)果26-28
• 2.1.2 CLCN7基因28-31
• 2.1.3 TCIRG1基因31
• 2.2 家系 231-37
• 2.2.1 臨床研究結(jié)果31-32
• 2.2.2 TCIRG1基因32-34
• 2.2.3 CLCN7基因34-35
• 2.2.4 單倍型構(gòu)建35-36
• 2.2.5 染色體微陣列分析36-37
• 第三章 討論37-40
• 第四章 結(jié)論40-41
• 參考文獻(xiàn)41-47
• 碩士期間所發(fā)論文47-48
• 致謝48

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本文編號(hào)：307288