發(fā)布時(shí)間：2020-11-20 22:29

　　 第一部分治療前血清GGT水平預(yù)測(cè)乳腺癌新輔助化療療效和副反應(yīng)目的:探索治療前血清GGT水平與局部晚期乳腺癌患者新輔助化療療效、遠(yuǎn)期生存及副反應(yīng)的關(guān)系,評(píng)價(jià)治療前血清GGT水平對(duì)新輔助化療敏感性和副反應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值。方法:針對(duì)接受紫杉醇聯(lián)合順鉑方案前瞻性新輔助臨床試驗(yàn)的乳腺癌患者,根據(jù)治療前血清GGT水平分為低水平組(28.5 U/L)和高水平組(≥28.5U/L),采用Pearson卡方檢驗(yàn)對(duì)比兩組間pCR率的差異,單因素及多因素Logistic回歸模型分析GGT水平與pCR的相關(guān)性。通過ROC曲線下面積評(píng)價(jià)多因素模型的預(yù)測(cè)價(jià)值,并通過H-L擬合優(yōu)度檢驗(yàn)進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法擬合生存曲線,通過Log-rank檢驗(yàn)和多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行生存分析。采用卡方檢驗(yàn)和多因素Logistic回歸模型計(jì)算治療前血清GGT水平與副反應(yīng)的相關(guān)性。結(jié)果:本研究共納入129例乳腺癌新輔助化療患者,在總體患者當(dāng)中,治療前血清GGT水平與pCR顯著相關(guān)(tpCR:OR=0.15,95%CI 0.03-0.80,p=0.026;bpCR:OR=0.23,95%CI 0.06-0.96,p=0.043;npCR:OR=0.13,95%CI 0.03-0.54,p=0.005),GGT 低水平患者更容易獲得pCR,同時(shí)無復(fù)發(fā)生存(HR=4.34,95%CI 1.11-16.93,p=0.035)和無病生存(HR=4.13,95%CI 1.09-15.62,p=0.037)更好。在 HR 陽性和HER-2陽性的患者中,也觀察到相似結(jié)果。治療前血清GGT的水平與血液系統(tǒng)不良反應(yīng)和肝臟損傷顯著相關(guān),GGT低水平的患者3-4級(jí)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率更高(OR=0.28,95%CI 0.10-0.80,p=0.017),尤其是中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率更高(OR=0.34,95%CI 0.12-0.97,p=0.044),同時(shí)肝功能異常的發(fā)生率更低(OR=4.40,95%CI1.44-13.42,p=0.009)。結(jié)論:治療前血清GGT水平是紫杉醇聯(lián)合順鉑方案新輔助化療療效、預(yù)后及副反應(yīng)的潛在標(biāo)志物。治療前血清GGT高水平預(yù)示著較低的pCR率,較差的DFS和RFS以及較低的血液系統(tǒng)3-4不良反應(yīng)發(fā)生率。第二部分GGT1單核苷酸多態(tài)性預(yù)測(cè)新輔助化療療效和副反應(yīng)目的:探索GGT1 SNP與乳腺癌紫杉醇聯(lián)合順鉑新輔助化療療效及副反應(yīng)的關(guān)系,以及GGT1 SNP與血清GGT水平的相關(guān)性。方法:選取 3 個(gè) GGT1 SNP(rs5751901,rs8135987,rs2017869),以143例接受紫杉醇聯(lián)合順鉑新輔助化療的乳腺癌患者為研究對(duì)象,接受治療前采集的全血或組織標(biāo)本為樣本,對(duì)SNP進(jìn)行基因分型。分別在共顯性、顯性、隱性和超顯性模型下,通過Pearson卡方檢驗(yàn)和多因素Logistic回歸模型分析GGT1基因型與新輔助化療療效(pCR)及毒副反應(yīng)的關(guān)系。通過多因素Logistic回歸模型分析GGT1基因型與血清GGT水平的關(guān)系。結(jié)果:在療效上,rs8135987(TC)的TC基因型在顯性(p=0.039)、超顯性(OR=0.30,95%CI 0.10-0.88,p=0.029)和共顯性(OR=0.30,95%CI0.09-0.90,p=0.033)模型中均與新輔助化療 bpCR(ypT0ypN0/+)相關(guān),TC基因型較其他基因型更不容易獲得bpCR。在毒副反應(yīng)上,rs8135987的超顯性模型與2級(jí)以上周圍神經(jīng)病變的發(fā)生相關(guān)(OR=0.39,95%CI0.15-0.96,p=0.042),隱性模型與 2 級(jí)以上白細(xì)胞降低相關(guān)(OR=0.16,95%CI0.05-0.68,p=0.014)以及 AST 升高相關(guān)(OR=5.40,95%CI 1.24-23.4,p=0.024)。rs2017869 和 rs5751901 的隱性模型均與2級(jí)以上白細(xì)胞降低和中性粒細(xì)胞減少相關(guān),其罕見等位基因純合子白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率低(p均0.05)。在與血清GGT水平的關(guān)系上,rs8135987的TC基因型,rs5751901的CC基因型和rs201786的CC基因型均與血清GGT高水平相關(guān)。結(jié)論:GGT1 SNPs是乳腺癌紫杉醇聯(lián)合順鉑新輔助化療的療效及副反應(yīng)潛在的預(yù)測(cè)因子。GGT1 SNPs可能通過影響血清GGT水平進(jìn)而影響乳腺癌患者新輔助化療的敏感性。
【學(xué)位單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R737.9
【部分圖文】：

ｐＣＲ?ｎｏｎ－ｐＣＲ??圖１－１�。ǎ蓿壁啵埃迸c１１〇１１－卬０１組治療前血清００１水平的差異??Ｆｉｇ．?１－１?Ｔｈｅ?ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ?ｏｆ?ｐｒｅ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ?ｓｅｒｕｍ?ＧＧＴ?ｂｅｔｗｅｅｎ?ｔｐＣＲ?ａｎｄ?ｎｏｎ－ｔｐＣＲ??１０??

ｌｏｗ?ｌｅｖｅｌ?ＧＧＴ?ｈｉｇｈ?ｌｅｖｅｌ?ＧＧＴ??Ｔｏｔａｌ?ｐＣＲ??圖１－２治療前不同ＧＧＴ水平組間ｔｏｔａｌｐＣＲ率的差異??Ｆｉｇ．?１－２?Ｔｈｅ?ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ?ｏｆ?ｔｐＣＲ?ｒａｔｅ?ｂｅｔｗｅｅｎ?ｔｗｏ?ｐｒｅ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ?ｓｅｒｕｍ?ＧＧＴ?ｌｅｖｅｌｓ??表１－２治療前血清ＧＧＴ水平與ｔｏｔａｌ?ｐＣＲ的關(guān)系??Ｔａｂｌｅ?１－２?Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｐｒｅ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ?ｓｅｒｕｍ?ＧＧＴ?ｌｅｖｅｌｓ?ａｎｄ?ｔｐＣＲ??Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ?ｍａｒｋｅｒｓ?Ｕｎｉｖａｒｉａｔｅ?ａｎａｌｙｓｉｓ?Ｐ－ｖａｌｕｅ?Ｍｕｌｔｉｖａｒｉａｔｅ?ａｎａｌｙｓｉｓ?Ｐ－ｖａｌｕｅ???ＯＲ?９５％ＣＩ?ＯＲ?９５％ＣＩ???Ａｇｅ?０Ｊ８?０．３７－１．６２?０．５００?０６６?０．２４－１．８２?０．４１９￣??ＢＭＩ?０．５８?０．２７－１．２５?０．１６３?０．４８?０．１８－１．３０?０．１５１??ＥＲ?ｓｔａｔｕｓ?０．１９?０．０９－０．４２?＜０．００１＊?０．２５?０．０８－０．７７?０，０１６＊??ＰＲ?ｓｔａｔｕｓ?０．５５?０．２５－１．２１?０．１３７?１．１３?０．３５－３．６５?０．８３６??Ｋｉ－６７?ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ?

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本文編號(hào)：2892085