發(fā)布時(shí)間：2020-11-18 11:26

　　 第一部分基于默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)研究術(shù)后雙向情景記憶障礙的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)制目的:本實(shí)驗(yàn)借助靜息態(tài)功能磁共振(rsf MRI)技術(shù),通過功能連接相關(guān)分析方法,研究術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)與創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD)默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),從神經(jīng)影像學(xué)角度分析POCD與PTSD的DMN功能連接是否存在特異性改變,為POCD與PTSD機(jī)制探討提供一定的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。方法:分別采用腹腔注射內(nèi)毒素及足底電擊建立術(shù)后雙向記憶障礙動(dòng)物模型,即POCD與PTSD動(dòng)物模型。運(yùn)用rsf MRI方法分析POCD與PTSD大鼠的大腦DMN功能連接活動(dòng),選擇壓后皮層(RSC)作為種子點(diǎn),在DMN范圍內(nèi)進(jìn)行基于種子點(diǎn)的功能連接計(jì)算,觀察POCD與PTSD大鼠的異常神經(jīng)功能連接情況。結(jié)果:POCD與PTSD動(dòng)物在情景記憶具有相反的記憶表現(xiàn),即POCD表現(xiàn)為情景記憶減退而PTSD表現(xiàn)為情景記憶增強(qiáng)(P0.05)。功能影像學(xué)方面,三組動(dòng)物功能連接在RSC與內(nèi)側(cè)前額葉皮層、島葉、左梨狀皮層、左感覺皮層及左視覺皮層功能連接存在顯著差異(P0.05)。與control組相比,POCD組RSC與內(nèi)側(cè)前額葉皮層功能連接顯著增強(qiáng)(P0.05);與POCD組相比,PTSD組RSC與右側(cè)視覺皮層、島葉、左梨狀皮層及左感覺皮層神經(jīng)功能連接顯著降低(P0.05)。結(jié)論:rsf MRI功能連接方法闡明了POCD與PTSD大鼠的神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)變化,揭示了DMN功能連接變化在情景記憶的作用。因而,rsf MRI技術(shù)可能為術(shù)后雙向情景記憶障礙的神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)機(jī)制的研究提供了重要手段。第二部分基于術(shù)后雙向情景記憶障礙局部腦區(qū)異常的全腦網(wǎng)絡(luò)研究目的:運(yùn)用rsf MRI技術(shù)研究POCD與PTSD大鼠模型的中樞神經(jīng)功能網(wǎng)絡(luò)改變,探討POCD與PTSD的情景記憶障礙潛在的神經(jīng)機(jī)制。方法:采用第一部分方法建立POCD與PTSD動(dòng)物模型。運(yùn)用rsf MRI方法,首先采用全腦低頻振蕩振幅值方法(ALFF)分析POCD與PTSD大鼠的大腦異常腦區(qū),然后以與行為學(xué)改變相關(guān)的異常腦區(qū)為種子點(diǎn),在全腦范圍內(nèi)進(jìn)行基于種子點(diǎn)的功能連接計(jì)算,觀察POCD與PTSD大鼠的異常神經(jīng)功能連接情況。結(jié)果:POCD與PTSD動(dòng)物在情景記憶具有相反的表現(xiàn),即POCD組動(dòng)物場景恐懼實(shí)驗(yàn)僵直時(shí)間顯著降低而PTSD組動(dòng)物僵直時(shí)間顯著增高(P0.05)。rsf MRI結(jié)果顯示,三組動(dòng)物在雙側(cè)海馬DG區(qū),左側(cè)體感、視覺及聽覺皮層ALFF存在顯著的差異(P0.05)。以記憶相關(guān)的腦區(qū)(海馬DG區(qū))為種子點(diǎn),我們發(fā)現(xiàn)與POCD組相比,PTSD組動(dòng)物左側(cè)DG區(qū)與視覺皮層功能連接顯著降低,且動(dòng)物的認(rèn)知功能表現(xiàn)與右側(cè)海馬DG區(qū)ALFF存在顯著相關(guān)性(P0.05)。結(jié)論:本研究表明:海馬DG區(qū)神經(jīng)異常及其功能連接可能在術(shù)后雙向情景記憶障礙中具有重要的作用。第三部分術(shù)后雙向情景記憶障礙的神經(jīng)環(huán)路及細(xì)胞機(jī)制研究目的:研究表明微清蛋白(PV)中間神經(jīng)元及其γ振蕩在腦認(rèn)知功能中發(fā)揮重要作用,其異常與眾多神經(jīng)精神疾病的認(rèn)知功能異常密切相關(guān)。本研究觀察PV中間神經(jīng)元及抑制性神經(jīng)環(huán)路γ振蕩在POCD與PTSD中的變化及其與認(rèn)知功能改變的關(guān)系。方法:采用第一部分方法建立POCD及PTSD動(dòng)物模型。在建模前7天行大腦多通道電極植入,在腹腔注射后24小時(shí)采用Plexon多通道記錄儀記錄γ振蕩變化。采用WB及免疫熒光檢測海馬PV表達(dá)變化。結(jié)果:POCD與PTSD動(dòng)物在情景記憶方面具有相反的表現(xiàn)。與control組相比,POCD組海馬DG區(qū)低表達(dá)PV中間神經(jīng)元顯著增加而γ振蕩顯著降低(P0.05);而PTSD組海馬DG區(qū)高表達(dá)PV的PV中間神經(jīng)元增加且γ振蕩顯著增強(qiáng)(P0.05)。與control組相比,POCD組海馬CA1與CA3區(qū)高表達(dá)PV的PV中間神經(jīng)元顯著降低(P0.05);與control組相比,PTSD組海馬CA1與CA3區(qū)PV中間神經(jīng)元表達(dá)無顯著變化(P0.05)。結(jié)論:本研究結(jié)果提示PV中間神經(jīng)元及其γ振蕩在POCD和PTSD發(fā)病中發(fā)揮重要作用,這可能是不同情景記憶的神經(jīng)及細(xì)胞機(jī)制。
【學(xué)位單位】：南京醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R614
【部分圖文】：

和應(yīng)用機(jī)構(gòu)委員會(huì)的動(dòng)物倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。2. 實(shí)驗(yàn)器材與藥物2.1 7.0 T Micro-MRI：PharmaScan，德國Bruker公司（圖1），實(shí)驗(yàn)在東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像實(shí)驗(yàn)室中心進(jìn)行。圖1 動(dòng)物掃描用fMRI（左圖為麻醉誘導(dǎo)裝置；右圖為7.0 T Micro-MRI及采集系統(tǒng)）2.2 大鼠專用內(nèi)徑38 mm頭線圈：德國Bruker公司；2.3 異氟烷：深圳瑞沃德生命科技有限公司；2.4 生理鹽水：四川科倫藥業(yè)有限公司；2.5 右美托咪定：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司（100 μg/ml）；2.6 脂多糖：(LPS，Escherichia coli endotoxin 0111: B4, Sigma, Lot # 064M4125V,Shanghai, China)。2.7 1 ml、5 ml、10 ml或50 ml注射器等若干、生理鹽水。

根據(jù)前期研究[31-33]，采用腹腔注射LPS（1 mg/kg）建立POCD動(dòng)物模型（圖2）。圖2 通過腹腔注射LPS建立POCD動(dòng)物模型3.2 PTSD動(dòng)物模型建立建模參照本實(shí)驗(yàn)室前期已發(fā)表研究[34, 35]。條件反射實(shí)驗(yàn)箱由有機(jī)玻璃盒（長30 cm ×寬26 cm×高22 cm）和不銹鋼電網(wǎng)為底部。經(jīng)過一周的適應(yīng)性居住后，在第0天，大鼠習(xí)慣試驗(yàn)箱5分鐘后收到一個(gè)單一配對的聲音（30 s，5 Hz，75 db）。然后，大鼠受到5個(gè)足底電刺激（2 mA，2 s），這5次電刺激隨機(jī)分布在15 min內(nèi)（圖3）。

南京醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文17圖3 通過足底點(diǎn)擊建立PTSD動(dòng)物模型4. 行為學(xué)測試：場景性條件性恐懼實(shí)驗(yàn)（fear conditioning test，F(xiàn)C）根據(jù)本實(shí)驗(yàn)室前期研究進(jìn)行場景性條件性恐懼實(shí)驗(yàn)訓(xùn)練[2, 3]。將大鼠放入75%酒精擦拭的實(shí)驗(yàn)箱（30 cm ×30 cm ×45 cm）中適應(yīng) 180 s 后，接受聲音和足底電擊刺激（聲音，30 s，70 dB，3000 Hz；電擊，2 s，0.75 mA）
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本文編號：2888664