目的:目前,肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和死亡率均高居惡性腫瘤的榜首。全世界男性中,肺癌發(fā)病率和死亡率均占全部惡性腫瘤的第一位,而女性肺癌發(fā)病率占全部惡性腫瘤的第二位,死亡率同樣位于全部腫瘤的第二位。在我國,由于煙草的使用及環(huán)境因素的影響等,肺癌發(fā)病率呈顯著上升趨勢,我國已成為全世界肺癌大國之一;肺癌按組織學(xué)分類可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌,其中,非小細(xì)胞肺癌是最常見的肺癌組織學(xué)類型之一,約占肺癌總數(shù)的80-85%,非小細(xì)胞肺癌可進(jìn)一步分為鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞癌等。近些年來,無論是在我國還是全球其他國家,非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病率亦呈逐漸增高的趨勢,已成為致死率最高的惡性腫瘤類型之一。因此,探索非小細(xì)胞肺癌的有效治療方法顯得尤為重要。目前,非小細(xì)胞肺癌的治療方式仍以手術(shù)為首選治療方案,但是非小細(xì)胞肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的幾率仍然較高,因而術(shù)后往往配合化療、放療等等方式,但其副作用和效果的不確定性往往影響了患者的生存期;隨著“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的提出和發(fā)展,越來越多的靶向藥物被人們所關(guān)注,但其靶向的單一性也成為阻礙其推廣的瓶頸。因此,探索新的、靶向性廣的藥物就顯得尤為重要。最近,科研人員逐漸發(fā)現(xiàn)圍手術(shù)期麻醉藥物的使用和麻醉技術(shù)操作或可影響到腫瘤患者的術(shù)后轉(zhuǎn)歸和預(yù)后。但是,究竟哪些藥物或技術(shù)影響腫瘤細(xì)胞?影響效果如何?其機(jī)制又怎樣?以及如何利用這些藥物或技術(shù)在圍手術(shù)期抑制腫瘤細(xì)胞的進(jìn)一步發(fā)展和轉(zhuǎn)移,確�！盁o瘤技術(shù)原則”已成為圍手術(shù)期麻醉醫(yī)師和腫瘤醫(yī)師共同面臨的新挑戰(zhàn),正逐漸成為麻醉學(xué)研究的新課題。諸多研究表明多種麻醉藥物都可以影響腫瘤細(xì)胞的活性,這其中就包括咪達(dá)唑侖。咪達(dá)唑侖是γ-氨基丁酸A(GABA_A)受體激動劑,廣泛用于術(shù)前鎮(zhèn)靜和作為佐劑用于神經(jīng)軸向阻滯。一些研究已經(jīng)表明咪達(dá)唑侖可以作為新的潛在的癌癥治療性藥物,然而咪達(dá)唑侖對肺癌細(xì)胞的作用及其機(jī)制尚不清楚。本文旨在探索咪達(dá)唑侖對人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞的作用及篩選出其中的關(guān)鍵分子,為該藥物的臨床應(yīng)用提供依據(jù)。方法:體外實驗中,采用MTT比色法檢測咪達(dá)唑侖對人非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞活力的影響;死/活染色(LIVE/DEAD)聯(lián)合DAPI染色觀察不同濃度咪達(dá)唑侖(0、10、20μg/ml)對于A549細(xì)胞形態(tài)學(xué)的影響;流式細(xì)胞計數(shù)分析不同濃度咪達(dá)唑侖(0、10、20μg/ml)對A549細(xì)胞凋亡的影響;利用western-blot技術(shù)檢測不同濃度咪達(dá)唑侖(0、10、20μg/ml)作用后凋亡相關(guān)蛋白(Bax、Bcl-2、caspase-3)的改變;信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)參與多種腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過程,為了進(jìn)一步闡釋咪達(dá)唑侖誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡的機(jī)制,本研究采用western-blot技術(shù)檢測不同濃度咪達(dá)唑侖作用后,A549細(xì)胞中STAT3蛋白的變化,進(jìn)而利用RNA干擾技術(shù)對A549細(xì)胞進(jìn)行轉(zhuǎn)染STAT3 siRNA,觀察轉(zhuǎn)染后的細(xì)胞中STAT3蛋白的表達(dá);再次利用MTT技術(shù)、流式細(xì)胞計數(shù)以及western-blot分別觀察STAT3 siRNA轉(zhuǎn)染聯(lián)合咪達(dá)唑侖干預(yù)對于A549細(xì)胞活力、凋亡率以及凋亡相關(guān)蛋白(Bax、Bcl-2、caspase-3)的改變和對STAT3蛋白的影響;此外,本研究利用生物信息學(xué)預(yù)測STAT3為miRNA-520d的靶基因;將miRNA-520d mimic與miRNA-520d inhibitor分別轉(zhuǎn)染A549細(xì)胞后,觀察STAT3蛋白的改變;雙熒光素酶檢測報告系統(tǒng)(Dual-Luciferase Assay)驗證miRNA-520d通過結(jié)合在STAT3的3'UTR位調(diào)節(jié)其表達(dá);在以上研究基礎(chǔ)上,將miRNA-520d mimic、miRNA-520d inhibitor以及咪達(dá)唑侖聯(lián)合作用于A549細(xì)胞,利用MTT比色法檢測、流式細(xì)胞計數(shù)以及western-blot分別觀察A549細(xì)胞活力、凋亡率以及凋亡相關(guān)蛋白(Bax、Bcl-2、caspase-3)的改變和STAT3蛋白的變化。在體內(nèi)研究中,將人肺癌A549細(xì)胞株接種于BALB/c-nu裸鼠腋部皮下,在咪達(dá)唑侖干預(yù)的作用下,觀察移植瘤重量以及體積指標(biāo)的變化,取荷瘤裸鼠移植瘤組織進(jìn)行形態(tài)學(xué)及病理學(xué)檢查;在探討對肺癌細(xì)胞作用及其機(jī)制方面,運用HE染色觀察咪達(dá)唑侖對移植瘤組織細(xì)胞形態(tài)的影響;通過TUNEL染色檢測移植瘤組織腫瘤細(xì)胞凋亡;采用免疫組織化學(xué)染色觀察移植瘤組織細(xì)胞中Ki 67的變化以及western-blot檢測觀察移植瘤組織中STAT3蛋白的變化,在體內(nèi)研究層面再次探討及驗證咪達(dá)唑侖對肺癌細(xì)胞的作用及機(jī)制。結(jié)果:體外研究中,MTT結(jié)果表明不同濃度咪達(dá)唑侖(10、20、40、80μg/ml)分別作用24 h及48 h后以劑量依賴的方式抑制A549細(xì)胞增殖,不同濃度的咪達(dá)唑侖作用于A549細(xì)胞48 h后,A549細(xì)胞生長抑制率在12.9-79.8%之間,用IC_(50)計算軟件得出咪達(dá)唑侖作用于A549細(xì)胞48 h后半數(shù)抑制濃度IC_(50)值為20±5μg/ml。故以IC_(50)的1/2,即10μg/ml作為后續(xù)實驗(咪達(dá)唑侖誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡機(jī)制)的藥物濃度;DAPI染色和死/活染色均表明不同濃度咪達(dá)唑侖(10、20μg/m L)作用后,與對照組(0μg/mL)相比,A549細(xì)胞生長數(shù)量明顯減少,咪達(dá)唑侖對肺癌A549細(xì)胞具促凋亡作用;流式細(xì)胞檢測表明咪達(dá)唑侖(10、20μg/mL)給藥后,咪達(dá)唑侖給藥濃度從10μg/mL增加到20μg/m L,A549細(xì)胞凋亡率從5.3%上升至12.3%;western-blot結(jié)果顯示,咪達(dá)唑侖促進(jìn)Bax,caspase-3的表達(dá)上調(diào),且伴隨Bcl-2的表達(dá)下調(diào);此外,不同濃度咪達(dá)唑侖還可以下調(diào)A549細(xì)胞中STAT3的表達(dá);由此可見,咪達(dá)唑侖濃度為10μg/mL即可誘導(dǎo)A549細(xì)胞發(fā)生顯著的凋亡并引起凋亡相關(guān)蛋白的改變。為探討STAT3是否參與咪達(dá)唑侖對人肺癌A549細(xì)胞的促凋亡作用,將STAT3 siRNA轉(zhuǎn)染A549細(xì)胞后,western-blot結(jié)果顯示STAT3的蛋白表達(dá)發(fā)生下調(diào);將咪達(dá)唑侖單獨作用、STAT3siRNA轉(zhuǎn)染A549細(xì)胞以及聯(lián)合咪達(dá)唑侖作用A549細(xì)胞后,與空白對照組、咪達(dá)唑侖單獨作用組、STAT3 siRNA轉(zhuǎn)染組相比,DAPI染色的結(jié)果顯示STAT3siRNA轉(zhuǎn)染聯(lián)合咪達(dá)唑侖作用組A549細(xì)胞發(fā)生明顯凋亡;同樣流式檢測結(jié)果顯示STAT3 siRNA轉(zhuǎn)染聯(lián)合咪達(dá)唑侖作用組誘導(dǎo)A549細(xì)胞發(fā)生顯著的凋亡(凋亡率為12.5%);western-blot結(jié)果顯示STAT3 siRNA轉(zhuǎn)染聯(lián)合咪達(dá)唑侖作用組顯著上調(diào)Bax以及caspase-3表達(dá),同時下調(diào)Bcl-2以及STAT3蛋白的表達(dá);對咪達(dá)唑侖是否通過STAT3發(fā)揮對A549細(xì)胞的促凋亡作用這一機(jī)制的上游進(jìn)行探討的過程中,首先利用生物信息學(xué)工具microRNA.org-Targets and Expression對STAT3的靶miRNA進(jìn)行預(yù)測,結(jié)果提示可能為mi RNA-520d;在A549細(xì)胞系中STAT3與miRNA-520d的表達(dá)呈負(fù)相關(guān);在A549細(xì)胞系中轉(zhuǎn)染miRNA-520d mimic后,STAT3的表達(dá)下調(diào);在A549細(xì)胞系中轉(zhuǎn)染miRNA-520d inhibitor后STAT3的表達(dá)上調(diào);雙熒光素酶報告基因檢測法結(jié)果顯示miRNA-520d可以直接結(jié)合在STAT3的3′UTR;咪達(dá)唑侖作用后A549細(xì)胞中miRNA-520d的表達(dá)上調(diào);咪達(dá)唑侖聯(lián)合miRNA-520d mimic轉(zhuǎn)染顯著降低A549細(xì)胞的活力;咪達(dá)唑侖聯(lián)合miRNA-520d mimic轉(zhuǎn)染顯著誘導(dǎo)A549細(xì)胞發(fā)生凋亡(凋亡率為13.9%);咪達(dá)唑侖聯(lián)合miRNA-520d mimic轉(zhuǎn)染顯著上調(diào)Bax以及caspase-3表達(dá),同時下調(diào)Bcl-2以及STAT3蛋白的表達(dá)。體內(nèi)研究中,與對照組(生理鹽水)相比,咪達(dá)唑侖(0.8 mg/kg)抑制腫瘤的生長,咪達(dá)唑侖干預(yù)組裸鼠移植瘤重量較輕,腫瘤體積小于對照組;HE染色顯示咪達(dá)唑侖干預(yù)組裸鼠肺癌移植瘤組織有大面積壞死的改變,TUNEL染色結(jié)果示咪達(dá)唑侖干預(yù)組腫瘤細(xì)胞凋亡數(shù)目顯著增多,免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示表明咪達(dá)唑侖可以顯著下調(diào)肺癌移植瘤組織中Ki 67蛋白的表達(dá),同時western-blot檢測結(jié)果顯示咪達(dá)唑侖可以下調(diào)肺癌移植瘤組織中STAT3蛋白的表達(dá)。結(jié)論:咪達(dá)唑侖在體外、體內(nèi)均具有良好的抗肺癌細(xì)胞活性,體外對肺癌A549細(xì)胞的凋亡具有顯著的誘導(dǎo)作用;STAT3可能是咪達(dá)唑侖誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡的通路之一;mi RNA-520d在A549細(xì)胞系中可以通過結(jié)合在STAT3的3'UTR負(fù)向調(diào)節(jié)STAT3的表達(dá)從而誘導(dǎo)A549細(xì)胞發(fā)生凋亡。在成功建立人肺癌細(xì)胞裸鼠移植瘤模型的基礎(chǔ)上,發(fā)現(xiàn)咪達(dá)唑侖對肺癌移植瘤具有良好的抑制作用;綜上,咪達(dá)唑侖通過介導(dǎo)miRNA-520d調(diào)控STAT3通路,誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡發(fā)揮抗腫瘤細(xì)胞作用。
【學(xué)位單位】：中國醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R734.2;R614
【文章目錄】：
摘要
Abstract
英文縮略語
第一部分：咪達(dá)唑侖對人肺癌A549細(xì)胞凋亡的影響
    1 前言
    2 材料與方法
        2.1 材料與儀器
            2.1.1 實驗細(xì)胞株
            2.1.2 主要試劑
            2.1.3 儀器設(shè)備
        2.2 A549肺癌細(xì)胞的培養(yǎng)
        2.3 咪達(dá)唑侖干預(yù)A549細(xì)胞
            2.3.1 MTT檢測咪達(dá)唑侖誘導(dǎo)A549細(xì)胞凋亡
            2.3.2 免疫熒光
            2.3.3 死/活染色觀察咪達(dá)唑侖作用后A549細(xì)胞的生長情況
            2.3.4 流式細(xì)胞儀觀察A549細(xì)胞的凋亡情況
            2.3.5 Westernblot檢測咪達(dá)唑侖對A549細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的影響
        2.4 統(tǒng)計分析
    3 結(jié)果
        3.1 MTT結(jié)果
        3.2 DAPI染色結(jié)果
        3.3 死/活染色觀察A549細(xì)胞生長狀況
        3.4 流式細(xì)胞術(shù)檢測A549細(xì)胞凋亡
        3.5 Western-blot檢測觀察凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)
    4 討論
    5 結(jié)論
第二部分：STAT3信號通路在咪達(dá)唑侖促人肺癌A549細(xì)胞凋亡作用中的變化
    1 前言
    2 材料與方法
        2.1 主要儀器設(shè)備及試劑
            2.1.1 主要儀器設(shè)備
            2.1.2 主要試劑及耗材
        2.2 實驗步驟
        2.3 統(tǒng)計學(xué)處理
    3 結(jié)果
        3.1 各組A549細(xì)胞STAT3蛋白的表達(dá)
        3.2 STAT3siRNA轉(zhuǎn)染A549細(xì)胞后STAT3表達(dá)的改變
        3.3 STAT3siRNA轉(zhuǎn)染后A549細(xì)胞活力的改變
        3.4 siRNA轉(zhuǎn)染后A549細(xì)胞形態(tài)的影響
        3.5 流式細(xì)胞儀檢測A549細(xì)胞轉(zhuǎn)染STAT3siRNA后細(xì)胞凋亡情況
        3.6 WesternBlot結(jié)果
    4 討論
    5 結(jié)論
第三部分：咪達(dá)唑侖通過miR-520d在A549細(xì)胞系中對STAT3的調(diào)節(jié)誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡的機(jī)制研究
    1 前言
    2 材料與方法
        2.1 實驗材料
            2.1.1 應(yīng)用生物信息學(xué)工具對miR-520家族的可能靶基因進(jìn)行預(yù)測
            2.1.2 細(xì)胞株
            2.1.3 主要試劑
            2.1.4 主要試劑配制
        2.2 實驗方法
            2.2.1 實驗分組
            2.2.2 采用RT-PCR法檢測10μg/ml咪達(dá)唑侖作用于A549細(xì)胞48h后miR-520dmRNA的表達(dá)情況
            2.2.3 采用WesternBlot法檢測咪達(dá)唑侖（10μg/ml）作用于A549細(xì)胞48h后STAT3蛋白的表達(dá)情況
            2.2.4 細(xì)胞轉(zhuǎn)染
        2.3 統(tǒng)計學(xué)分析
    3 結(jié)果
        3.1 生物信息學(xué)工具預(yù)測
        3.2 轉(zhuǎn)染miR-520dmimic后STAT3蛋白表達(dá)
        3.3 轉(zhuǎn)染miRNA-520dinhibitor后STAT3蛋白表達(dá)
        3.4 雙熒光素酶報告系統(tǒng)
        3.5 咪達(dá)唑侖干預(yù)后A549細(xì)胞中miR-520d表達(dá)變化
        3.6 各組A549細(xì)胞活力的變化
        3.7 流式細(xì)胞技術(shù)檢測各組細(xì)胞凋亡率
        3.8 Westernblot檢測咪達(dá)唑侖聯(lián)合miRNA-520dmimic轉(zhuǎn)染干預(yù)后A549細(xì)胞中凋亡相關(guān)蛋白（Bax、Bcl-2、casepase-3）以及STAT3的變化
        3.9 Westernblot檢測咪達(dá)唑侖聯(lián)合miRNA-520dinhibotor轉(zhuǎn)染干預(yù)后A549細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白（Bax、Bcl-2、casepase-3）以及STAT3的變化
    4 討論
    5 結(jié)論
第四部分：咪達(dá)唑侖對肺腺癌A549細(xì)胞裸鼠移植瘤生長的抑制作用和機(jī)制
    1 前言
    2 材料和方法
        2.1 細(xì)胞株
        2.2 實驗動物
        2.3 實驗器材
        2.4 實驗試劑
        2.5 主要試劑配制
        2.6 動物模型建立
        2.7 分組及給藥
        2.8 HE染色觀察腫瘤病理變化
            2.8.1 制備病理切片
            2.8.2 HE染色
        2.9 TUNEL法檢測腫瘤細(xì)胞凋亡
        2.10 免疫組織化學(xué)檢測移植瘤組織中Ki67的表達(dá)
        2.11 蛋白質(zhì)印跡法檢測STAT3蛋白的表達(dá)
        2.12 統(tǒng)計分析
    3 結(jié)果
        3.1 咪達(dá)唑侖對A549細(xì)胞皮下移植瘤生長的影響
        3.2 HE染色結(jié)果
        3.3 TUNEL染色
        3.4 免疫組化顯示移植瘤組織中Ki67的變化
        3.5 Western-blot法檢測咪達(dá)唑侖對荷瘤裸鼠肺癌腫瘤組織STAT3蛋白表達(dá)的影響
    4 討論
    5 結(jié)論
本研究創(chuàng)新性的自我評價
參考文獻(xiàn)
綜述
    參考文獻(xiàn)
攻讀學(xué)位期間取得的研究成果
致謝
個人簡介

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6 RIZAL KUSHAL;非小細(xì)胞肺癌EGFR突變在組織和血漿中的對比研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2018年

7 郭錦翠;ERCC1基因沉默對非小細(xì)胞肺癌化療敏感性的影響[D];華北理工大學(xué);2018年

8 楊欣;NSCLC中Napsin-A、CK7、p63、Ki-67的表達(dá)與臨床預(yù)后的相關(guān)性研究[D];華北理工大學(xué);2018年

9 尹勇利;氬氦刀冷凍消融非小細(xì)胞肺癌術(shù)中不同參數(shù)對機(jī)體免疫功能的影響及療效研究[D];華北理工大學(xué);2018年

10 李海梅;潤肺消癥方聯(lián)合化療治療晚期非小細(xì)胞肺癌（氣陰兩虛型）的臨床研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2018年

本文編號：2885427