背景與目的Dysferlinopathy是一種常染色體隱性遺傳性骨骼肌疾病,是由于DYSF基因突變導(dǎo)致dysferlin蛋白的減少或缺失而致病,其臨床具有顯著的異質(zhì)性。其肌肉活檢病理典型的表現(xiàn)是肌纖維直徑變異增大,結(jié)締組織增生,肌纖維壞死及再生,以及肌纖維膜dysferlin蛋白表達(dá)下降或者缺失。相當(dāng)一部分Dysferlinopathy患者的肌肉組織內(nèi)出現(xiàn)顯著的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)或者散在的肌纖維壞死,而目前公認(rèn)的dysferlin功能主要涉及細(xì)胞膜修復(fù)和囊泡轉(zhuǎn)運(yùn),這無法解釋其炎癥性病理特征。此外我們?cè)诙喟l(fā)性肌炎(polymyositis,PM),皮肌炎(dermatomyositis,DM)和免疫介導(dǎo)的壞死性肌病(immune-mediated necrotising myopathies,IMNM)的病理中發(fā)現(xiàn)dysferlin在部分肌纖維內(nèi)明顯強(qiáng)陽性表達(dá)。因此,本研究首先分析一組以壞死性肌病為病理表現(xiàn)的Dysferlinopathy患者的臨床、肌肉病理及影像學(xué)特征。然后探討dysferlin是否參與炎性肌病的病理生理過程。材料和方法1、選取2011年至2017年在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科經(jīng)肌肉活檢和基因檢測(cè)診斷為Dysferlinopathy的16例患者。對(duì)肌肉病理表現(xiàn)為單純的壞死性肌病的5例患者進(jìn)行臨床、影像、病理特征分析。2、選取2012年到2017年間就診于南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的接受肌肉組織病理學(xué)骨骼肌活檢的患者15例:包括5例典型多發(fā)性肌炎、5例典型皮肌炎,以及5例典型免疫介導(dǎo)的壞死性肌病。另外5例臨床主訴肌無力,但肌肉活檢顯示正常的患者作為正常對(duì)照組。對(duì)肌肉標(biāo)本行常規(guī)組織學(xué)染色、酶組織化學(xué)染色、免疫組化。分析這20例患者dysferlin表達(dá)情況及與MHC-1、NLRP3、IL-1β的關(guān)系。結(jié)果1、5例以壞死性肌病病理改變?yōu)橹鞯腄ysferlinopathy患者,男性3例,女性2例。發(fā)病年齡在13-47歲(平均26.8歲)。病程以體檢發(fā)現(xiàn)肌酸激酶升高至雙下肢乏力3年之間不等。3例為無癥狀,1例為四肢肢輕度乏力伴有肌肉酸痛,1例以表現(xiàn)為雙下肢酸痛。2例患者電話隨訪未見癥狀加重,肌酸激酶未見明顯下降。1例患者口服激素治療,10個(gè)月后復(fù)查肌肉MRI可見肌肉水腫未見明顯減輕,肌酸激酶復(fù)查提示升高,下肢肌力略下降。2、5例以壞死性肌病為病理改變的Dysferlinopathy患者,肌肉病理均顯示散在分布的壞死肌纖維,新鮮壞死呈均質(zhì)樣改變,而陳舊壞死肌纖維內(nèi)出現(xiàn)炎細(xì)胞浸潤(rùn),以CD68單核巨噬細(xì)胞為主,而在1例患者的個(gè)別肌間小血管周圍可見少量炎性細(xì)胞。Dysferlin免疫組化染色顯示肌纖維膜及胞漿染色為陰性。2例可見肌纖維胞膜及部分肌纖維胞漿內(nèi)MHC-1陽性表達(dá)。可見C5b-9沉積于壞死性肌纖維以及部分非壞死肌纖維,1例出現(xiàn)類束周樣分布的肌纖維膜沉積。3、Dysferlin在多發(fā)性肌炎、皮肌炎、免疫介導(dǎo)的壞死性肌病的病變肌纖維中表達(dá)明顯上調(diào),與正常對(duì)照組相比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。而多發(fā)性肌炎、皮肌炎與免疫介導(dǎo)的壞死性肌病相比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(p0.05)。Dysferlin胞漿內(nèi)明顯表達(dá)上調(diào)以早期壞死/再生肌纖維中為主,而在三種炎性肌病中NLRP3、IL-1β主要在晚期壞死/再生肌纖維胞漿中明顯上調(diào)表達(dá)。結(jié)論1、以壞死性肌病為病理改變的Dysferlinopathy患者臨床有一定的異質(zhì)性,但通常癥狀較輕,早期表現(xiàn)類似炎性肌病臨床特征,或?yàn)闊o癥狀高CK血癥。病程較短,肌肉影像學(xué)表現(xiàn)以水腫為主,主要累及大腿前群及小腿后群肌肉。激素治療無效,甚至可能惡化。2、以壞死性肌病為病理改變的Dysferlinopathy病理為單純的肌纖維壞死和再生,伴隨MHC-1與補(bǔ)體系統(tǒng)的異常表達(dá)和分布,而肌營(yíng)養(yǎng)不良的病理形態(tài)不明顯,極易誤診為壞死性肌炎,因而建議在壞死性肌病的病理診斷中常規(guī)增加dysferlin染色。3、Dysferlin參與多發(fā)性肌炎、皮肌炎、免疫壞死性肌病的炎性反應(yīng),主要作用可能為抑制炎癥過度反應(yīng)。而NLRP3炎性小體、IL-1β主要促進(jìn)疾病進(jìn)展。
【學(xué)位單位】：南昌大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R685.2;R596.1
【部分圖文】：

第 3 章 結(jié)果大腿肌肉 MRI 顯示主要為股后部肌群輕度脂肪化，而未見明顯水腫表現(xiàn)。而對(duì)照組（病理改變?yōu)榧I(yíng)養(yǎng)不良）的患者（病程 20 年）（圖 2F）雙下肢肌肉 MRI顯示為雙側(cè)大腿股后部肌群脂肪化較明顯；輕度累及股四頭肌，其中又以股內(nèi)側(cè)肌、股中間肌為主，在 T1WI 序列上呈現(xiàn)短信號(hào)影，T2WI 列呈低信號(hào)影。

HE染色

Dysferlin染色
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