第一部分 異甘草酸鎂在FK506保護(hù)肝移植肝臟缺血再灌注損傷中的作用及機(jī)制研究研究背景:肝移植后缺血再灌注損傷,增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險,影響肝移植患者長期預(yù)后。異甘草酸鎂是臨床常用的護(hù)肝藥,廣泛應(yīng)用于臨床各種肝病的治療中。本研究旨在探索異甘草酸鎂是否能減輕大鼠肝移植后肝臟缺血再灌注損傷,是否能增加Fk506的肝臟保護(hù)作用,以及背后的分子生物學(xué)機(jī)制。方法:將完成肝移植造模的大鼠隨機(jī)分為5組,分別給予不同劑量的Fk506和異甘草酸鎂。移植后48小時、72小時及1周分別取血樣本測量AST、ALT、白蛋白水平。通過建立缺血再灌注損傷體外模型進(jìn)一步探索Fk506和異甘草酸鎂肝臟保護(hù)作用的分子生物學(xué)機(jī)制。結(jié)果:單用異甘草酸鎂對大鼠肝移植并無明顯肝臟保護(hù)作用,但是與小劑量Fk506聯(lián)用相比單用小劑量Fk506,在術(shù)后48h,72h,1周均有明顯的肝臟保護(hù)作用。在機(jī)制方面,Fk506能介導(dǎo)細(xì)胞自噬,從而顯著減少肝細(xì)胞凋亡,維持肝臟增殖活性。但是與此同時Fk506能促使HMGB1從細(xì)胞核中釋放,激活p38磷酸化及下游炎癥通路,導(dǎo)致炎癥因子釋放。異甘草酸鎂則能抑制HMGB1,以及下游的炎癥信號通路。結(jié)論:異甘草酸鎂在大鼠肝移植模型中能夠抑制Fk506釋放的HMGB1,從而減輕移植物缺血再灌注損傷;異甘草酸鎂聯(lián)用Fk506在臨床肝移植術(shù)后減輕缺血再灌注損傷中有良好的應(yīng)用前景第二部分 異甘草酸鎂減少肝移植術(shù)后膽道并發(fā)癥發(fā)生幾率:一個回顧性隊列分析研究背景:肝移植術(shù)后的缺血再灌注損傷,容易導(dǎo)致移植物失功,血管、膽管并發(fā)癥的發(fā)生,最終導(dǎo)致移植失敗。甘草根的提取物制劑是臨床中常用的護(hù)肝藥的組成成分之一,被廣泛應(yīng)用于各種肝臟損傷的疾病防治之中。本研究旨在探索兩種不同的甘草酸衍生物異甘草酸鎂和復(fù)方甘草酸苷之間,對臨床肝移植術(shù)后肝臟保護(hù)及并發(fā)癥防治作用的差異。方法:本研究回顧了我中心2015年1月至2015年12月間接受肝移植的患者資料,根據(jù)術(shù)后護(hù)肝藥物使用方案的不同,分為異甘草酸鎂組和復(fù)方甘草酸苷組。對兩組患者的臨床資料和生存信息進(jìn)行統(tǒng)計,分析兩組患者間術(shù)后肝功能、總體生存率、Fk506血藥濃度及血管、膽管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的差異。結(jié)果:在本研究納入的所有患者中,異甘草酸苷和復(fù)方甘草酸苷組之間術(shù)后一年總體生存率并沒有顯著差異。術(shù)后1月內(nèi)死亡的病例比率在兩組之間也沒有顯著性差異。兩組患者1年內(nèi)血管并發(fā)癥的發(fā)生幾率大致相似,但在膽道并發(fā)癥的發(fā)生中,異甘草酸鎂組顯著低于復(fù)方甘草酸苷組(15%vs 29%,p0.05)。異甘草酸鎂組術(shù)后14天Fk506的谷濃度為12.1±18.1,高于復(fù)方甘草酸苷組的6.7±2.8(p0.1)。結(jié)論:異甘草酸鎂相比復(fù)方甘草酸苷顯著降低肝移植患者術(shù)后膽道并發(fā)癥發(fā)生幾率。后續(xù)研究還需要設(shè)計含有空白對照的前瞻性研究進(jìn)一步說明這個現(xiàn)象。
【學(xué)位單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位年份】：2018
【中圖分類】：R657.3
【部分圖文】：

圖１?Ｉｓｏ聯(lián)用小劑量Ｆｋ５０６在大鼠肝移植術(shù)后４８小時和７２小時保護(hù)移植肝肝功能??我們在術(shù)后４８小時和７２小時取大鼠血清樣本，用ＥＬＩＳＡ試劑盒測定血清??ＡＬＴ、ＡＳＴ和白蛋白含量。小劑量Ｆｋ５０６聯(lián)用Ｉｓｏ相較于對照組的ＡＬＴ?（Ａ和Ｂ）??和ＡＳＴ?（Ｃ和Ｄ）顯著降低（戶＜０．０５）。各俎中白蛋白的差異并沒有統(tǒng)計學(xué)顯著性??（Ｅ）〇??１４??

圖２?Ｉｓｏ聯(lián)用小劑量Ｆｋ５０６在大鼠肝移植術(shù)后７天顯著改善肝功能??在術(shù)后第７天被處死所有實驗大鼠，同時收集血樣本，并用ＥＬＩＳＡ試劑盒進(jìn)??行ＡＬＴ?（Ａ）和ＡＳＴ?（Ｂ）的測定。術(shù)后第７天時，Ｉｓｏ聯(lián)用小劑量Ｆｋ５０６組的ＡＬＴ??相較于對照俎顯著降低（ｎ＝５，；？＜０．０５）。（Ｃ）Ｉｓｏ聯(lián)用小劑量Ｆｋ５０６和標(biāo)準(zhǔn)劑量Ｆｋ５０６??組在降低術(shù)后總膽紅素水平上有類似的效果，在術(shù)后７天的總膽紅素值顯著低于??對照組。各處理組之間的白蛋白水平并沒有顯著差異（Ｄ）。我們在術(shù)前分別測定??各移植物的重量，并在處死各組大鼠后測定移植７天后大鼠的肝重，兩者之差為７??天內(nèi)肝移植物凈增重。（Ｅ）各組間移植物凈增重?zé)o顯著差異。（Ｆ）我們還記算了??１５??

圖３所有的實驗大鼠經(jīng)歷了相同水平的缺血再灌注損傷??我們準(zhǔn)確記錄了每對實驗大鼠的冷缺血時間（Ａ），并計算每個處理組冷缺血??時間的平均值。冷缺血時間是指從移植物存放于冰生理鹽水起，至血管開放再灌??注開始時經(jīng)歷的時間。移植術(shù)后２小時、６小時、２４小時分別取血，用ＥＬＩＳＡ法??測定樣本中ＡＬＴ?（Ｂ）和ＡＳＴ?（Ｃ）的含量。??１６??
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本文編號：2864265