第一部分41個原發(fā)性肥大性骨關節(jié)病家系的致病基因鑒定、臨床特點分析與依托考昔片治療觀察目的:原發(fā)性肥大性骨關節(jié)病(Primary hypertrophic osteoarthropathy,PHO)是一種罕見的單基因遺傳性疾病,目前認為其發(fā)病機制主要與前列腺素代謝通路基因缺陷導致的前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)蓄積有關。本研究目的在于鑒定PHO致病基因,分析和總結PHO患者臨床與生化特點,并進行臨床干預與隨訪。方法:以臨床診斷PHO的41例先證者及其家庭成員為研究對象,詳細采集病史資料,留取空腹外周血和尿液標本用于相關生化分析,并進行致病基因鑒定。建立臨床干預篩選標準,對符合要求的PHO患者進行為期6個月的選擇性環(huán)氧化酶-2抑制劑依托考昔片(60mg/天)治療,每3個月隨訪一次以評估治療反應。結果:本研究基因確診43例中國漢族PHO患者,其中7例為HPGD基因突變引起的常染色體隱性1型(PHOAR1,OMIM 259100),36例為SLCO2A1基因突變引起的常染色體隱性2型(PHOAR2,OMIM614441)。PHO臨床表型存在明顯的家系內外異質性。PHOAR1與PHOAR2表現(xiàn)出不同的PGE2代謝特點與不同的顏面部皮膚肥厚表型特征,且PHOAR2更易于在病程中出現(xiàn)胃腸道出血。PHOAR2的臨床表型特點提示性腺激素在前列腺素轉運體功能調節(jié)過程中具有關鍵作用,但本研究未檢測到該亞型患者PGE2及PGE-M與性腺激素的相關性。通過6個月依托考昔片的臨床干預,PHO患者的臨床表型與生化指標均有顯著改善且無嚴重不良事件發(fā)生。與基線水平相比,絕大部分患者的尿液PGE2經(jīng)治療后明顯下降;除骨膜增生外,顏面部皮膚肥厚、杵狀指與關節(jié)腫脹等臨床表型均有顯著改善。同時,本研究發(fā)現(xiàn)PHO患者PGE2與骨轉換指標間存在密切相關性,故推測降低PGE2水平對控制骨膜增生癥狀具有潛在意義。結論:本研究納入迄今為止最多的基因確診PHO的病例,并首次系統(tǒng)性地分析與總結PHOAR1與PHOAR2間不同的臨床與生化特點,為進一步探索各致病基因的相關功能提供有利線索。另外,我們首次證實了依托考昔片用于治療PHO患者的有效性與安全性,為制定該疾病治療方案提供重要依據(jù)。第二部分維生素D水平與骨密度和骨代謝相關指標的孟德爾隨機化分析目的:維生素D缺乏是否與骨質疏松癥和骨質疏松性骨折的發(fā)生存在因果關聯(lián)一直備受爭議。本研究目的在于通過孟德爾隨機化方法(Mendelian randomization,MR)檢驗血清25-羥維生素D(25-hydroxyvitamin D,25OHD)水平與骨密度和骨代謝相關指標間的因果關聯(lián)。方法:研究納入1,824名上海市漢族絕經(jīng)后女性,利用電化學發(fā)光法檢測血清25OHD、甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone,PTH)與骨轉換指標水平,其中骨轉換指標包括1型原膠原N-端前肽(Procollagen type 1 N-terminal propeptide,P1NP)和Beta-1型膠原交聯(lián)C-末端肽(Beta-Cross Laps of type 1 collagen containing cross-linked C-telopeptide,Beta-CTX);利用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清維生素D結合蛋白(Vitamin D binding protein,DBP),并計算血清活性與游離25OHD水平;骨密度的檢測采用雙能X線吸收儀。同時,提取每名受試者外周血基因組DNA用于單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphisms,SNP)位點的基因分型,SNP選取于維生素D代謝相關基因,包括GC基因rs4588、rs7041、rs2282679與rs1155563,NADSYN1基因rs2276360與rs12785878,CYP2R1基因rs2060793、rs10741657與rs10766197,以及CYP24A1基因rs6013897。利用Pearson相關性分析和普通最小二乘法(Ordinary least squares,OLS)回歸模型檢驗血清25OHD水平與骨密度和骨代謝相關指標的關聯(lián)。篩選符合MR分析條件的SNP位點作為工具變量,構建兩階段最小二乘法(Two stage least squares,TSLS)回歸模型分析遺傳性低血清25OHD水平與骨密度和骨代謝相關指標的相關性。結果:OLS回歸模型顯示,經(jīng)年齡、采血季節(jié)和BMI校正后的血清總25OHD水平與腰椎(P=0.003)、股骨頸(P=0.006)和總髖部(P=0.005)骨密度正向相關,與血清PTH(P=8.18E-09)和P1NP(P=0.020)負向相關;而血清活性和游離25OHD水平與各部位骨密度和骨代謝相關指標均無統(tǒng)計學相關性(所有P0.05)。本研究利用滿足MR分析條件的4個SNP位點,包括GC-rs2282679、NADSYN1-rs12785878、CYP2R1-rs10741657與CYP24A1-rs6013897,構建單工具變量和多工具變量(未加權與加權)TSLS回歸模型,所有模型均顯示遺傳性低血清25OHD水平與各部位骨密度、血清PTH和P1NP無相關性(所有P0.05)。結論:本研究結果不支持上海市絕經(jīng)后女性血清25OHD水平與骨密度和骨代謝相關指標間存在因果關聯(lián)。
【學位單位】：上海交通大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R684
【部分圖文】：

圖 1 原發(fā)性肥大性骨關節(jié)病患者常見臨床表型A：雙手杵狀指；B：顏面部及頭部皮膚肥厚；C：膝關節(jié)腫大；D：脛腓骨骨膜增生Figue 1 Common phenotypes of patients with Primary hypertrophic osteoarthropathyA: Clubbing fingers; B: Thickening of skin on the face and the scalp; C: Knee joint swelling; D:Periostosis of the tibiofibular

圖 2 前列腺素 E2 合成與降解示意圖（根據(jù)參考文獻[14, 15]修改）PGT：Prostaglandin transporter, 前列腺素轉運體；MRPs：Multiple drug resistance proteins, 耐多藥蛋白；15-PGDH：15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase，15-羥基前列腺素脫氫酶Figue 2 Prostaglandin E2 synthesis and degradation (modified from references [14, 15])PGT: Prostaglandin transporter; MRPs: Multiple drug resistance proteins; 15-PGDH:15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase前列腺素是一類具有多種激素樣作用的生物活性脂類復合物。根據(jù)分子結構中雙鍵數(shù)量的不同而分為 3 類，即前列腺素 1、2 和 3。花生四烯酸（ArachidonicAcid，AA）是前列腺素最主要的前體，參與合成前列腺素 2。前列腺素 2包括PGD2、PGE2、PGF2a 和 PGI2 等，主要分布在哺乳動物細胞[14, 17, 18]。通常，細胞膜磷脂在某些因子或激素等刺激下，經(jīng)磷脂酶作用釋放 AA。游離的 AA 通過環(huán)氧化酶、脂氧合酶或 P450 氧化酶等途徑轉變?yōu)榫哂猩锘钚缘念惢ㄉ�。其中，脂氧合�?

3 Profile 角、Hyponychial 角及指骨深度比值示意圖（根據(jù)參考文獻[46]修改）Profile 角=角 ABC; Hyponychial 角=角 ABD; 指骨深度比值= BE/AFigure 3 Construction of Profile angle, Hyponychial angle, and Phalangeal depth ra(modified from reference [46])Profile angle =ABC; Hyponychial angle =ABD; Phalangeal depth ratio = BE/AF計分析續(xù)變量正態(tài)性檢驗采用 Kolmogorov-Smirnov 方法。正態(tài)分布數(shù)據(jù)描述準差, 非正態(tài)分布數(shù)據(jù)描述為中位數(shù)（四分位數(shù)間距）。對分布偏態(tài)的然對數(shù)轉換使其分布接近正態(tài)分布并用于后續(xù)統(tǒng)計分析。不同亞型患2 及其代謝產(chǎn)物 PGE-M 水平的比較采用獨立樣本 T 檢驗，臨床譜的組采用 Fisher s 確切概率法；采用單變量重復測量方差分析的方法評價
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本文編號：2855107