肌肉衰減綜合征(Sarcopenia),簡稱少肌癥,是以骨骼肌量減少、肌強度和運動功能下降為主要表現(xiàn)的一種退行性綜合征。少肌癥會造成機體運動能力受限,誘發(fā)多種老年疾病,嚴重危害公眾健康。瘦體重(lean body mass,LBM)衡量骨骼肌含量,是少肌癥診斷的方法之一。少肌癥的發(fā)生與遺傳高度相關(guān),其遺傳度高達60%,然而遺傳機理仍不明了。全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome-wide association study,GWAS)僅發(fā)現(xiàn)少數(shù)候選基因,且缺乏功能機制的研究。研究目的本研究旨在通過高效的GWAS方法鑒定少肌癥的遺傳易感位點,并開展位點的功能機制研究。研究方法研究分為兩個部分。第一部分,應用基因型與表型數(shù)據(jù)庫(the database of Genotypes And Phenotypes,db GAP)中弗雷明漢隊列樣本(Framingham Heart Study,FHS)對6586名家系個體進行GWAS分析,并對顯著的易感位點在3個獨立樣本中進行重復驗證(Women's Health Initiative African-American sub-sample(WHI-AA),N=847;WHI Hispanic sub-sample(WHI-HIS),N=445;Kansas-City Osteoporosis Study(KCOS),N=2219)。第二部分,對鑒定的新的易感位點進行功能注釋和功能預測,通過雙熒光素酶報告基因系統(tǒng)檢測易感位點所在啟動子區(qū)域活性變化,并運用凝膠遷移實驗和DNA pull-down實驗探索易感位點與轉(zhuǎn)錄因子的相互作用。研究結(jié)果第一部分:GWAS發(fā)現(xiàn),位于6p21.1上的4個SNPs rs551145、rs524533、rs571770和rs545970在FHS樣本中達到全基因組顯著水平(rs551145 p=3.40x10-9,rs524533 p=9.77x10-9,rs571770 p=9.02x10-9,rs545970 p=7.46x10-9),并在WHI-AA、KCOS兩個樣本中得到驗證(rs551145 pWHI-AA=4.5x10-3,pKCOS=0.02;rs524533pWHI-AA=3.2x10-3,pKCOS=0.03;rs571770 pWHI-AA=0.01,pKCOS=0.03;rs545970 pWHI-AA=0.07,pKCOS=0.03)。連鎖不平衡(Linkage Disequilibrium,LD)分析顯示,4個SNPs在歐洲種群中存在很強的LD(r2=0.72-1.00)。第二部分:Haplo Reg功能注釋顯示,SNPs rs551145、rs545970、rs571770和rs524533位于NFKBIE和TMEM151B基因間隔上游區(qū)域,是NFKBIE基因的順式數(shù)量性狀位點(cis-expression quantitative trait loci,cis-e QTL),具有啟動子或增強子活性。PROMO初步預測大約存在30個轉(zhuǎn)錄因子與SNPs區(qū)域結(jié)合。雙熒光素酶報告基因結(jié)果顯示,rs551145(C/T)與rs571770(C/G)高頻等位基因到低頻等位基因的突變導致啟動子激活能力下降;rs545970(C/G)與rs524533(C/T)高頻等位到低頻等位的突變導致啟動子激活能力上升。凝膠遷移結(jié)果進一步顯示,存在轉(zhuǎn)錄因子與rs524533和rs571770位點所在區(qū)域結(jié)合,且高頻等位突變?yōu)榈皖l等位時,轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合能力增強;未存在轉(zhuǎn)錄因子與rs551145和rs545970位點所在區(qū)域結(jié)合。DNA pull-down實驗顯示,存在不止一種蛋白與rs524533易感位點結(jié)合。結(jié)論GWAS鑒定出6p21.1是一個新的少肌癥易感位點。該位點上的SNPs rs524533和rs571770高頻等位基因突變?yōu)榈皖l等位基因會導致轉(zhuǎn)錄因子復合體與易感位點區(qū)域的結(jié)合能力增強。本研究初步探索了GWAS發(fā)現(xiàn)的候選基因的功能機制,即通過改變轉(zhuǎn)錄因子復合體與易感位點的結(jié)合能力進而影響瘦體重的表達,為后續(xù)深入的少肌癥遺傳病因?qū)W研究提供了科學依據(jù)。
【學位單位】：蘇州大學
【學位級別】：碩士
【學位年份】：2018
【中圖分類】：R685
【部分圖文】：

圖 1. 校正脂體重后腿部 LBM SNPs Q-Q 圖樣本進行 GWAS 分析，結(jié)果顯示一共有 15 個 SNPs 與腿部 LBM組顯著（GWS，5.0×10-8）水平，結(jié)果見表 2。其中，12 個 SN，最為顯著的（lead SNP）的是 rs513688（beta=-0.11，p=5.61×NPs rs2004680、rs12351661 和 rs17813699（rs2004680 beta=-0.08；rs12351661 beta=-0.13，p=1.16×10-12；rs17813699 beta=-0.098）分別位于 5q22.3、9q21.12 和 10q24.33 區(qū)域。

圖 2. 校正脂體重后腿部 LBM SNPs manhattan 圖1.2.2 驗證樣本結(jié)果驗證樣本的基本信息見表 3。表 3. 驗證樣本基本信息樣本量女性構(gòu)成比(%)年齡 體重(kg) 身高(cm) LLM (kg) LFM (kg)

歐洲種群.6p21.1區(qū)域SNPsLD分析結(jié)果
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本文編號：2836713