【摘要】：髖部骨折是老年人最常見的骨質(zhì)疏松性骨折之一,其發(fā)病率隨著我國人口老齡化進(jìn)程正迅速持續(xù)增高。大量臨床資料表明,肺部感染是老年人髖部骨折術(shù)后最常見的并發(fā)癥之一,而由肺部感染導(dǎo)致的多器官功能衰竭則是最常見的死亡原因。創(chuàng)傷及手術(shù)打擊導(dǎo)致的機(jī)體免疫功能障礙與肺部感染、膿毒血癥及多器官功能衰竭等并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。創(chuàng)傷后免疫功能障礙通常表現(xiàn)為免疫細(xì)胞抗原識(shí)別、抗原遞呈、T細(xì)胞活化及炎癥因子分泌等生物學(xué)過程受到明顯抑制,機(jī)體清除病原菌的能力降低,感染易感性增加,容易發(fā)生肺部感染、膿毒血癥及多器官功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥。老年人由于衰老所致的免疫代償能力減弱,在遭受創(chuàng)傷及手術(shù)打擊時(shí),發(fā)生免疫抑制的可能性更大,程度往往也更重,更容易罹患感染性并發(fā)癥而死亡。目前關(guān)于創(chuàng)傷后免疫抑制的相關(guān)研究大多只是觀察到一種現(xiàn)象,缺乏機(jī)制性研究及有效的干預(yù)手段,且國內(nèi)外針對(duì)老年群體創(chuàng)傷后免疫抑制的研究十分罕見,這與目前全球人口老齡化特征不符,因此,探索老年髖部骨折術(shù)后免疫功能抑制的分子機(jī)制,尋找新的可能的干預(yù)靶點(diǎn),無疑對(duì)降低術(shù)后肺部感染及死亡率具有重要意義。程序性死亡受體1(Programmed death-1,PD-1)是機(jī)體一種重要的免疫抑制分子,主要表達(dá)于T細(xì)胞表面,對(duì)T細(xì)胞功能起負(fù)調(diào)控作用。大量研究已表明,PD-1在腫瘤、慢性病毒感染及膿毒血癥所引起的免疫抑制過程中起著舉足輕重的作用,體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)均證實(shí)將PD-1基因敲除或給予抗PD-1抗體可明顯逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞功能衰竭,維持T細(xì)胞功能,提高存活率,且阻斷PD-1的藥物在臨床上已經(jīng)用于提高晚期惡性腫瘤患者的免疫功能,并獲得良好的結(jié)果,但PD-1在創(chuàng)傷術(shù)后免疫抑制和感染并發(fā)癥中的具體作用及分子機(jī)制尚不明確。因此我們假設(shè):髖部骨折和手術(shù)可導(dǎo)致老年機(jī)體出現(xiàn)免疫功能障礙,T細(xì)胞PD-1表達(dá)增加,從而抑制T細(xì)胞應(yīng)答,降低機(jī)體免疫功能及細(xì)菌清除率,感染易感性增加;如果給予抗體阻斷PD-1,則有可能逆轉(zhuǎn)術(shù)后免疫抑制,促進(jìn)機(jī)體抗感染能力的恢復(fù),降低肺部感染率及死亡率。1.1建立老年股骨近端骨折+股骨髓內(nèi)針內(nèi)固定術(shù)動(dòng)物模型,了解老年髖部骨折術(shù)后免疫炎癥反應(yīng)及細(xì)菌易感性的變化。1.2明確臨床中老年髖部骨折患者圍手術(shù)期外周血t細(xì)胞pd-1表達(dá)變化,分析其與感染并發(fā)癥的關(guān)系。1.3明確pd-1阻斷劑對(duì)提高老年髖部骨折術(shù)后免疫功能、恢復(fù)t細(xì)胞功能,降低感染率及死亡率的作用。2.方法2.1通過c臂定位下閉合打砸法建立股骨近端骨折大鼠模型,采用切開復(fù)位克氏針內(nèi)固定術(shù)模擬股骨髓內(nèi)針內(nèi)固定術(shù),分別于術(shù)后第1、3、5天檢測(cè)動(dòng)物外周血炎癥因子(tnf-α、il-1β、il-6、il-10)水平、支氣管肺泡灌洗液中蛋白濃度及炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)(總細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞)、肺組織casepase-3活性、肺組織病理檢查及損傷評(píng)分。然后分別于術(shù)后第1、3、5天氣管內(nèi)人工接種銅綠假單胞菌菌液,接種后24小時(shí)觀察血液及支氣管肺泡灌洗液中細(xì)菌負(fù)荷和14天死亡率。2.2收集我科2013年8月至2014年6月間老年股骨粗隆間骨折患者共119例,通過流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)入院后第1天、術(shù)后第1天、術(shù)后第3天及術(shù)后第5天外周t細(xì)胞pd-1表達(dá)。2.3復(fù)制小鼠髖部骨折+股骨髓內(nèi)針內(nèi)固定術(shù)模型,術(shù)后立即給予pd-1阻斷劑干預(yù),采用流式細(xì)胞術(shù)和免疫熒光法檢測(cè)小鼠脾和肺組織pd-1表達(dá)和t細(xì)胞凋亡情況,elisa檢測(cè)外周血炎癥因子表達(dá)(ifn-γ、il-10、il-2);對(duì)損傷后接受pd-1阻斷劑干預(yù)的小鼠實(shí)施人工感染銅綠假單胞菌菌液,24小時(shí)后評(píng)估細(xì)菌負(fù)荷并觀察14天死亡率。3.結(jié)果3.1老年大鼠股骨近端骨折+股骨髓內(nèi)針內(nèi)固定術(shù)模型操作簡單、可控,成功率高,術(shù)后14天成活率可達(dá)90%,變異浮動(dòng)較小。髖部骨折及髓內(nèi)針手術(shù)打擊可導(dǎo)致老年大鼠在術(shù)后早期(1-3天)出現(xiàn)明顯的全身免疫炎癥反應(yīng)和肺損傷,表現(xiàn)為血漿炎癥因子(il-6、tnf-α、il-1β、il-10)水平明顯增高,支氣管肺泡灌洗液蛋白濃度和炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)(巨嗜細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)顯著增加,肺組織casepase-3活性增強(qiáng)及明顯的病理改變,但以上改變具有一定的自限性,無干預(yù)情況下至術(shù)后第7天基本恢復(fù)正常。老年大鼠髖部骨折術(shù)后第1天和第3天細(xì)菌易感性明顯增高,表現(xiàn)為在該時(shí)間點(diǎn)給予人工氣管滴注銅綠假單胞菌后,血液及支氣管肺泡灌洗液中的細(xì)菌負(fù)荷顯著增加,且14天存活率明顯降低。3.2老年髖部骨折患者髓內(nèi)針內(nèi)固定術(shù)后外周血t細(xì)胞pd-1表達(dá)明顯增高,至術(shù)1.目的后第5天仍未降至術(shù)前水平;有感染并發(fā)癥的老年髖部骨折患者術(shù)后外周血T細(xì)胞PD-1表達(dá)持續(xù)增高,術(shù)后第3天達(dá)高峰,至術(shù)后第5天仍未降至術(shù)前水平,而無感染并發(fā)癥患者外周血T細(xì)胞PD-1表達(dá)僅在術(shù)后第1天呈一過性增高。術(shù)后第3天與術(shù)后第1天T細(xì)胞PD-1表達(dá)的差值(PD-1D3-D1)預(yù)測(cè)術(shù)后28天內(nèi)感染并發(fā)癥發(fā)生的敏感性和特異性均較高,大于3.4%時(shí)具有良好的預(yù)警價(jià)值。3.3髖部骨折及手術(shù)打擊可明顯增高老年小鼠脾臟及肺臟CD3+T細(xì)胞PD-1表達(dá),及T淋巴細(xì)胞凋亡,提前經(jīng)鼠尾靜脈給予抗PD-1抗體可明顯降低PD-1表達(dá)并抑制淋巴細(xì)胞凋亡;抗PD-1抗體可顯著提高老年小鼠髖部骨折術(shù)后的抗感染能力,減輕免疫抑制程度,部分恢復(fù)T細(xì)胞分泌功能;抗PD-1抗體可明顯降低老年小鼠髖部骨折術(shù)后銅綠假單胞菌感染后支氣管肺泡灌洗液及血液中細(xì)菌負(fù)荷,14天存活率從25%-33.3%提升至58.3%。4.結(jié)論4.1髖部骨折及髓內(nèi)針內(nèi)固定術(shù)可導(dǎo)致老年大鼠術(shù)后早期(1-3)天出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)和肺損傷,同時(shí)免疫功能受損、細(xì)菌易感性增加。4.2老年髖部骨折患者髓內(nèi)針內(nèi)固定術(shù)后外周血T細(xì)胞PD-1表達(dá)增高,術(shù)后第3天與術(shù)后第1天T細(xì)胞PD-1表達(dá)的差值(PD-1D3-D1)或許是預(yù)測(cè)術(shù)后感染并發(fā)癥的可靠指標(biāo)。4.3 PD-1阻斷劑可有效提升老年小鼠髖部骨折術(shù)后免疫功能,部分恢復(fù)T細(xì)胞功能,降低細(xì)菌易感性及死亡率。
【學(xué)位授予單位】：第三軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R687.3
【文章目錄】：
縮略語表
英文摘要
中文摘要
第一章 前言
第二章 老年大鼠髖部骨折術(shù)后免疫炎癥反應(yīng)及肺部感染易感性變化
    2.1 老年大鼠股骨近端骨折及股骨髓內(nèi)針內(nèi)固定術(shù)模型制備
        2.1.1 材料與方法
        2.1.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    2.2 髖部骨折及手術(shù)打擊對(duì)老年大鼠全身和局部免疫炎癥反應(yīng)的影響
        2.2.1 材料與方法
        2.2.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    2.3 髖部骨折及手術(shù)打擊對(duì)老年大鼠肺部感染易感性的影響
        2.3.1 材料與方法
        2.3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    2.4 小結(jié)
第三章 老年髖部骨折患者PD-1 表達(dá)變化及其與感染并發(fā)癥關(guān)系
    3.1 材料與方法
    3.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    3.3 小結(jié)
第四章 PD-1 阻斷劑在老年小鼠髖部骨折術(shù)后肺部感染易感性中的作用
    4.1 材料與方法
    4.2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
    4.3 小結(jié)
全文討論
全文總結(jié)
參考文獻(xiàn)
文獻(xiàn)綜述一
    參考文獻(xiàn)
文獻(xiàn)綜述二
    參考文獻(xiàn)
附錄
攻讀學(xué)位期間的研究成果
致謝

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