【摘要】：研究背景：脊髓損傷是指由于外界直接或間接因素導(dǎo)致的脊髓創(chuàng)傷,在損害的相應(yīng)節(jié)段及以下平面出現(xiàn)各種運(yùn)動、感覺和自主神經(jīng)功能障礙,是一種嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,具有致殘率高、死亡率高、治療困難等特點(diǎn)。流行病學(xué)研究表明,目前全球有超過2,500,000例患者飽受著脊髓損傷后遺癥的困擾,并且每年大約有130,000例新發(fā)脊髓損傷患者。美國每年發(fā)生外傷性脊髓損傷近14,000例,每年為這些截癱患者支出的醫(yī)療費(fèi)用超過60億美元。我國脊髓損傷的發(fā)生率更高,每年約60,000新發(fā)病例遞增,更為不幸的是,絕大多數(shù)患者是15-40歲的青中年人。脊髓損傷造成了巨大的社會經(jīng)濟(jì)學(xué)影響。脊髓損傷造成的并發(fā)癥包括褥瘡、反復(fù)的尿路感染、肺炎及腎功能衰竭等,這些可能導(dǎo)致病人反復(fù)多次住院。除了住院治療費(fèi)用,脊髓損傷患者還需要長期的護(hù)理和康復(fù)治療費(fèi)用,當(dāng)然還有許多間接成本,比如收入和生產(chǎn)力的喪失等。脊髓損傷給患者、家庭及社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。脊髓損傷的機(jī)制包括原發(fā)性損害和繼發(fā)性損害。原發(fā)性損害發(fā)生于急性脊髓損傷當(dāng)時(shí),由直接作用于脊髓的機(jī)械暴力,如剪切、撕裂、壓迫及挫傷等,造成脊髓變形,它通常是局部的、不完全性的。而原發(fā)性損傷數(shù)分鐘后,引起一系列細(xì)胞、分子和生物化學(xué)“瀑布”式反應(yīng),即繼發(fā)性損害,包括免疫反應(yīng)、水腫、氧化損傷、Ca2+超載、氧自由基產(chǎn)生及細(xì)胞凋亡等,使脊髓局部微血管痙攣、缺血,血管通透性增加,小靜脈破裂,產(chǎn)生繼發(fā)性出血性壞死。脊髓損傷分為完全性和不完全性損傷。完全性損傷后損傷平面以下所有功能喪失,損傷平面越高,癥狀越重。特別是高位頸髓損傷病人預(yù)后最差,它導(dǎo)致呼吸機(jī)麻痹,可迅速死亡。然而不完全性損傷也會引起一些嚴(yán)重后果,如自主神經(jīng)功能障礙引起的排便、排尿、性功能異常；呼吸系統(tǒng)受累引起肺炎、呼吸困難,嚴(yán)重的脊髓損傷還可合并多種復(fù)雜的并發(fā)癥。脊髓損傷不僅造成患者身體的傷殘,使許多患者都失去了自我生活能力,同時(shí)也對患者的心理形成沉痛的打擊,嚴(yán)重地影響患者的身心健康。因此,脊髓損傷的重要性越來越引起醫(yī)學(xué)界的重視,特別是它的病理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)及其治療。目前,脊髓損傷缺乏行之有效的治療方法。1982年Young等學(xué)者首次報(bào)道了甲基強(qiáng)的松龍對脊髓損傷有保護(hù)作用后,許多研究證實(shí)了甲基強(qiáng)的松龍對減輕繼發(fā)性損害和促進(jìn)脊髓損害后功能恢復(fù)的作用。皮質(zhì)類固醇激素成為脊髓損傷治療的金標(biāo)準(zhǔn),并且納入脊髓損傷早期臨床治療指南。然而,最近的研究認(rèn)為,重復(fù)性動物實(shí)驗(yàn)并沒有發(fā)現(xiàn)甲基強(qiáng)的松龍可以改善脊髓血流和提高功能恢復(fù)。而且它的神經(jīng)保護(hù)作用不能持續(xù)很久,這可能與脊髓損傷后再灌注引起的繼發(fā)性損害有關(guān)。美國國家急性脊髓損傷研究中心進(jìn)行臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),大劑量和小劑量甲基強(qiáng)的松龍對脊髓損傷的保護(hù)作用沒有差異性。并且大劑量甲基強(qiáng)的松龍可以引起高血糖、消化道出血、肺炎、傷口愈合延遲及感染等并發(fā)癥,對于脊髓損傷患者的敝處遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于患者的受益。因此,脊髓損傷后常規(guī)應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素存在很大爭議。近年來大量的動物實(shí)驗(yàn)證實(shí),干細(xì)胞移植對脊髓損傷有一定的修復(fù)作用。胚胎干細(xì)胞、臍帶血干細(xì)胞、骨髓干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞已經(jīng)報(bào)道用來治療脊髓損傷。神經(jīng)干細(xì)胞移植到脊髓損傷區(qū)域可以分化為成熟的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞,這些新生細(xì)胞修復(fù)損傷脊髓并能發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。雖然,干細(xì)胞移植治療脊髓損傷在實(shí)驗(yàn)室取得了令人興奮的成績,但是在臨床上干細(xì)胞移植沒有發(fā)現(xiàn)令人信服的證據(jù)。相反地,干細(xì)胞移植存在許多安全問題,比如慢性感染、黏膜炎、移植物抗宿主疾病等。干細(xì)胞安全有效地應(yīng)用于臨床仍有很長的路要走。利魯唑是一種治療肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的藥物。有研究證實(shí),在脊髓損傷中,它可以阻礙鈣離子電壓門控通道、防止鈣離子內(nèi)流、抑制谷氨酸的釋放,從而產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用。另外,動物實(shí)驗(yàn)表明,其他一些藥物,如二甲胺四環(huán)素、紅細(xì)胞生成素、尼莫地平、神經(jīng)節(jié)苷脂、雌性激素等,能夠?qū)顾钃p傷產(chǎn)生保護(hù)作用,但沒有應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。近年來發(fā)現(xiàn)IGF-1在調(diào)控神經(jīng)生長方面十分重要,具有神經(jīng)保護(hù)作用,能夠減輕多種病理因素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成的繼發(fā)性損害,有助于受損神經(jīng)細(xì)胞的功能恢復(fù),對神經(jīng)組織生長、發(fā)育起著非常重要的作用。IGF-1對胎兒和新生兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育是至關(guān)重要的,并且它在細(xì)胞增生、分化、神經(jīng)生長、膠質(zhì)細(xì)胞再生、突觸發(fā)生、髓鞘形成等過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。以前的研究表明,鼠或兔脊髓損傷應(yīng)用IGF-1或IGF-1基因治療,能夠明顯減少細(xì)胞凋亡、改善誘發(fā)電位、提高運(yùn)動功能評分,但是作用機(jī)制尚不夠明確。然而最近臨床試驗(yàn)證實(shí),肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥患者應(yīng)用IGF-1治療,持續(xù)2年時(shí)間,并沒有取得好于對照組的結(jié)果。因此我們有必要選擇一種更高級別、更接近于人類生理的實(shí)驗(yàn)動物,進(jìn)一步研究IGF一1的神經(jīng)保護(hù)作用。GH是IGF-1強(qiáng)有力的刺激因子,IGF-1介導(dǎo)GH的生物學(xué)效應(yīng)。以前的研究證實(shí),脊髓損傷后單獨(dú)應(yīng)用GH可以降低血脊髓屏障通透性和減輕脊髓水腫,從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。國內(nèi)尚沒有GH治療脊髓損傷的報(bào)道。目前認(rèn)為,IGF-1和GH對急性脊髓損傷有神經(jīng)保護(hù)作用,并且能夠提高神經(jīng)功能康復(fù)。然而以前的實(shí)驗(yàn)研究局限于鼠或兔子,而這些動物受損的脊髓存在自發(fā)恢復(fù),研究結(jié)果就會存在偏差。因此,為了這些實(shí)驗(yàn)室結(jié)果能夠應(yīng)用到臨床,我們非常有必要選擇一種與人類脊髓相似的動物作為研究對象。我們認(rèn)為,豬是一個(gè)較為理想的動物模型,它的脊髓尺度、神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)雜性及傷后神經(jīng)再生潛能接近于人類。國外很多研究已經(jīng)成功建立了可靠性高、重復(fù)性好的豬脊髓損傷模型,并利用該模型研究多種藥物的療效,而國內(nèi)僅有陳長青制作了豬胸腰段脊髓火器貫通傷模型和Allen's打擊傷后全癱模型,更沒有關(guān)于IGF-1和GH對豬脊髓損傷神經(jīng)保護(hù)作用的報(bào)道。經(jīng)顱電刺激誘發(fā)電位(transcranial electrical stimulation motor evokedpotential,TES-MEP)是利用電刺激皮層運(yùn)動區(qū)產(chǎn)生興奮信號,然后通過下行傳導(dǎo)束使脊髓前角細(xì)胞或運(yùn)動纖維去極化,在外周神經(jīng)或者肌肉記錄電信號,可以直接反應(yīng)大腦、腦干、皮質(zhì)脊髓束的功能情況。TES-MEP已經(jīng)廣泛應(yīng)用于檢測運(yùn)動傳導(dǎo)系統(tǒng)功能的完整性。因此,本研究利用術(shù)中TES-MEP作為指導(dǎo),建立豬急性脊髓損傷模型,通過觀察NeuN,GFAP,caspase-3的活性及細(xì)胞凋亡情況,系統(tǒng)評價(jià)IGF-1和GH的神經(jīng)保護(hù)作用,為脊髓損傷的臨床治療提供理論依據(jù)。研究目的：本研究采用與人類生理更相近的豬作為實(shí)驗(yàn)動物,構(gòu)建臨床相似的脊髓損傷動物模型；在此基礎(chǔ)上,系統(tǒng)研究IGF-1和GH的脊髓保護(hù)作用,并探討其神經(jīng)保護(hù)機(jī)制,為脊髓損傷的治療提供理論基礎(chǔ)及臨床依據(jù)。研究方法：以運(yùn)動誘發(fā)電位為指導(dǎo),通過直接壓迫和牽拉脊髓建立脊髓損傷模型。18頭豬隨機(jī)分為3組：胰島素生長因子-1治療組(A組)、生長激素治療組(B組)及生理鹽水對照組(C組)。脊髓損傷后1小時(shí)、24小時(shí)及48小時(shí)行腰椎穿刺鞘內(nèi)給藥。于術(shù)后第1天、第3天及第21天收集腦脊液檢測胰島素生長因子-1和生長激素濃度。連續(xù)21天使用修正的Tarlov評分標(biāo)準(zhǔn)對動物的運(yùn)動功能進(jìn)行評估。第21天處死動物并取材,檢測脊髓中NeuN,GFAP,caspase-3的活性,并通過TUNEL染色觀察細(xì)胞凋亡情況,比較各組之間有無差異。研究結(jié)果：通過這種方法建立的脊髓損傷模型穩(wěn)定可靠,各組之間無明顯差異。鞘內(nèi)給藥24小時(shí)及48小時(shí)后,腦脊液中胰島素生長因子-1和生長激素濃度明顯升高,術(shù)后21天恢復(fù)至基礎(chǔ)值。胰島素生長因子-1治療組的運(yùn)動功能評分優(yōu)于其他各組。與生理鹽水對照組比較,胰島素生長因子-1治療組可以明顯提高脊髓損傷后神經(jīng)元的存活數(shù)量,抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞增生,減少細(xì)胞凋亡。而生長激素組僅能抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞增生,其他方面與生理鹽水組無明顯差異。研究結(jié)論：1.利用TES-MEP作為指導(dǎo),成功制作了豬急性脊髓損傷模型；2.胰島素生長因子-1通過提高神經(jīng)元存活數(shù)量、抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞增生及減少細(xì)胞凋亡促進(jìn)脊髓損傷的恢復(fù)；3.生長激素僅能抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞增生,無明顯神經(jīng)保護(hù)作用。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號】：R651.2

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本文編號：2763528