發(fā)布時(shí)間：2020-07-17 20:19

【摘要】：為了了研究?jī)?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是否是糖皮質(zhì)激素引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡因素,其引起股骨頭壞死的致病機(jī)制,同時(shí)為了研究對(duì)糖皮質(zhì)激素引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激進(jìn)行特異性阻斷是否是對(duì)預(yù)防糖皮質(zhì)激素引起的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和股骨頭壞死可以有效預(yù)防而進(jìn)行的此次研究。明確糖皮質(zhì)激素引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是否對(duì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中引起自噬,明確若引起自噬,自噬與細(xì)胞凋亡和增殖的相互關(guān)系。內(nèi)皮細(xì)胞凋亡隨激素刺激時(shí)間增加而增加,隨激素給與濃度增加而增加。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白在激素刺激后增加,隨刺激時(shí)間增加而增加,隨刺激濃度增加而增加。PERK抑制劑GSK2656157可有效減少激素引起的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,糖皮質(zhì)激素在短時(shí)間激素刺激后可引起內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,而在激素型股骨頭壞死模型中,PERK抑制劑GSK2656157保護(hù)了骨內(nèi)微血管,預(yù)防了股骨頭壞死的發(fā)生。首次證明了糖皮質(zhì)激素引起的內(nèi)皮細(xì)胞自噬,且肌醇需要酶-1α(IRE1α)-剪切的X盒結(jié)合蛋白1(XBP-1S)通路在其中扮演的重要作用,通過(guò)過(guò)表達(dá)剪切的X盒結(jié)合蛋白1(XBP-1S)可以有效的抑制蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與激素引起的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡密切相關(guān),與激素型股骨頭壞死的發(fā)生密切相關(guān),PERK信號(hào)通路參與了激素型骨壞死的發(fā)生,而對(duì)蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(PERK)的抑制可有效預(yù)防股骨頭壞死的發(fā)生,而肌醇需要酶-1α(IRE1α)-剪切的X盒結(jié)合蛋白1(XBP-1S)信號(hào)通路不僅可以引起細(xì)胞自噬,而且通過(guò)引起自噬,部分抑制了糖皮質(zhì)激素引起的凋亡,對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞起到了凋亡保護(hù)的作用。
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R681.8
【圖文】：

上海交通大學(xué)博士學(xué)位論文第三章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果.1 地塞米松對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的致凋亡作用我們針對(duì)不同的細(xì)胞,包括骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，成骨細(xì)胞系 MC3T3，和內(nèi)皮細(xì)胞A.hy926 給與了相同條件的地塞米松刺激，即 10uM 刺激 48 小時(shí)，膜聯(lián)蛋白 V/碘化丙錠流式細(xì)胞分析表達(dá)了面對(duì)相同條件的激素刺激，不同細(xì)胞系表現(xiàn)出了不同程度的凋亡，左側(cè)的散點(diǎn)圖被分為四個(gè)象限，右上代表晚期凋亡的細(xì)胞和壞死的細(xì)胞，右下代表早亡的細(xì)胞而左下代表著正常的細(xì)胞，結(jié)果顯示，面對(duì)地塞米松的持續(xù)刺激，內(nèi)皮細(xì)胞表更強(qiáng)烈的凋亡傾向，而骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和成骨細(xì)胞，相較內(nèi)皮細(xì)胞而言，對(duì)激素的刺不敏感。

圖 2 不同濃度的地塞米松對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡的比較。The apoptotic effects of DEX in different concentration使用 Annexin V/PI 染色后，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行了流式細(xì)胞檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)面對(duì)不同濃度的地塞米松刺激后, 內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的程度隨地塞米松濃度增加而增加。同樣的，我們?cè)诮o與 10uM 濃度地塞米松刺激條件下，給與內(nèi)皮細(xì)胞不同時(shí)間的地塞米松刺激分別是 12 小時(shí)，24 小時(shí)，36 小時(shí)和 48 小時(shí)。膜聯(lián)蛋白 V/碘化丙錠雙染流式細(xì)胞分析表達(dá)了面對(duì)不同地塞米松刺激時(shí)間的后的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡情況，圖 2 中，根據(jù)左側(cè)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)得出的右側(cè)的直方圖顯示，不同時(shí)間的地塞米松刺激，引起了不同程度的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，地塞米松刺激時(shí)間越長(zhǎng)，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡越多，即內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的程度隨地塞米松刺激時(shí)間增加而增加。

圖 2 不同濃度的地塞米松對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡的比較。The apoptotic effects of DEX in different concentration使用 Annexin V/PI 染色后，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行了流式細(xì)胞檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)面對(duì)不同濃度的地塞米松刺激后, 內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的程度隨地塞米松濃度增加而增加。同樣的，我們?cè)诮o與 10uM 濃度地塞米松刺激條件下，給與內(nèi)皮細(xì)胞不同時(shí)間的地塞米松刺激分別是 12 小時(shí)，24 小時(shí)，36 小時(shí)和 48 小時(shí)。膜聯(lián)蛋白 V/碘化丙錠雙染流式細(xì)胞分析表達(dá)了面對(duì)不同地塞米松刺激時(shí)間的后的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡情況，圖 2 中，根據(jù)左側(cè)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)得出的右側(cè)的直方圖顯示，不同時(shí)間的地塞米松刺激，引起了不同程度的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，地塞米松刺激時(shí)間越長(zhǎng)，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡越多，即內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的程度隨地塞米松刺激時(shí)間增加而增加。

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5 程軼U

本文編號(hào)：2759892