【摘要】：研究背景和目的急性腎損傷(AKI)是心臟大手術(shù)后常見的并發(fā)癥,重癥AKI患者甚至需要血液凈化治療,這會(huì)增加患者2-5倍的死亡風(fēng)險(xiǎn)。AKI存活患者遠(yuǎn)期發(fā)展成CKD甚至ESRD的風(fēng)險(xiǎn)亦增加。提示重癥AKI與不良預(yù)后相關(guān)。在發(fā)生損傷之前,基于血肌酐,診斷并防治AKI,在臨床上是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足的。盡早發(fā)現(xiàn)AKI的高風(fēng)險(xiǎn)患者,提供早期治療窗,從而停止或逆轉(zhuǎn)AKI的發(fā)生,有著重要的臨床意義。近年來眾多研究者根據(jù)蛋白組學(xué)和轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究結(jié)果,發(fā)現(xiàn)了一些比血肌酐更敏感、有助于早期診斷AKI的生物標(biāo)志物。這些生物標(biāo)志物在腎臟“損傷”期之前的“危險(xiǎn)”期即已發(fā)生變化,可以更準(zhǔn)確地反映AKI的腎損害發(fā)展過程。MMP-7是針對(duì)廣泛的細(xì)胞外蛋白水解酶家族中最小的分泌型基質(zhì)金屬蛋白酶,大部分集中于腎小管上皮細(xì)胞,可分泌于尿液當(dāng)中。正常腎臟中很少或幾乎沒有表達(dá)。但在人和動(dòng)物CKD模型中,MMP-7有標(biāo)記性表達(dá)。MMP-7受β連環(huán)蛋白調(diào)控,是Wnt信號(hào)肽重要的下游遞質(zhì)。我們的前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)尿MMP-7能夠充分反映Wnt/β連環(huán)蛋白活性,并且在缺血再灌注及中毒所致AKI中均有表達(dá)。由此,我們假設(shè)尿MMP-7可以用作心臟大手術(shù)后早期預(yù)測(cè)AKI發(fā)生的非侵襲性生物標(biāo)記物,并探索尿MMP-7作為早期預(yù)測(cè)心臟大手術(shù)后重癥AKI及其不良預(yù)后的預(yù)測(cè)效能,通過與多種生物標(biāo)志物對(duì)比,尋找更佳的預(yù)測(cè)AKI的發(fā)生及進(jìn)展的途徑。方法本研究為針對(duì)體外循環(huán)下進(jìn)行心臟手術(shù)病人整個(gè)住院期間的前瞻、多中心、觀察性,兩階段隊(duì)列研究。包括兒童及成人。留取血尿標(biāo)本通過ELISA法檢測(cè)uMMP-7,uNGAL,uIL-18,uAGT,u[TIMP-2]×[IGFBP-7],并檢測(cè) UACR。同時(shí)采集基線及住院期間臨床指標(biāo)(人口學(xué),既往病史,術(shù)前術(shù)后臨床化驗(yàn)檢查指標(biāo)及治療處方)。統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:1.分階段:兒科隊(duì)列及成人隊(duì)列;2.分組:按病人住院期間是否發(fā)生AKI及AKI的嚴(yán)重程度,分為未發(fā)生組、輕度AKI組(KDIGO1級(jí))及重度AKI組(KDIG02～3級(jí));3.基線資料包絡(luò)人口學(xué)、既往病史及臨床指標(biāo):分類變量采用n%,分類變量的組間比較采用Fisher檢驗(yàn)及Pearson卡方檢驗(yàn);連續(xù)變量采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(SD)或中位數(shù)(25%-75%),連續(xù)變量的組間比較采用 ANOVA 分析及 Kruskal-Wallis Test;4.術(shù)后6小時(shí)尿MMP-7平均值作為連續(xù)變量,經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化創(chuàng)建變量,隨時(shí)間變化的組間比較,尤其是組間及時(shí)間交互作用,應(yīng)用重復(fù)測(cè)量的ANOVA;術(shù)后6小時(shí)尿MMP-7平均值的五分位數(shù)既可以作為連續(xù)變量,進(jìn)行卡方趨勢(shì)檢驗(yàn),也可以作為分類變量(對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換),納入模型當(dāng)中,進(jìn)行多因素回歸分析;5.臨床模型的選擇:根據(jù)臨床已經(jīng)公認(rèn)心臟大手術(shù)后與AKI有關(guān)的預(yù)測(cè)因素:a)兒科隊(duì)列:年齡、術(shù)前eGFR、術(shù)前UACR、RACH-1評(píng)分、CPB120分鐘;b)成人隊(duì)列:年齡、性別、糖尿病病史、高血壓病史、術(shù)前eGFR、術(shù)前UACR、術(shù)前血白蛋白、CPM120分鐘;6.用各中心重癥AKI發(fā)生率經(jīng)矯正后OR值的95%可信區(qū)間與術(shù)后6小時(shí)內(nèi)尿MMP-7平均值的五分位數(shù)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析;用各中心ICU住院天數(shù)及總住院天數(shù)的四分位數(shù)間距與術(shù)后6小時(shí)內(nèi)尿MMP-7平均值的五分位數(shù)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析;7.受試者工作曲線(ROC):分析并比較尿MMP-7與其它生物標(biāo)志物不同截?cái)嘀档腁UC,以及各自最佳時(shí)間點(diǎn)截?cái)嘀档腁UC;8.計(jì)算NRI及IDI進(jìn)行危險(xiǎn)再分層,以評(píng)價(jià)生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)效能。結(jié)果1.本研究包含721名心臟大手術(shù)后患者。兒科隊(duì)列包含來自3家中心的323名一個(gè)月至18歲兒童及青少年;成人隊(duì)列包含398名來自6家中心的成人。發(fā)生重癥AKI的兒科隊(duì)列,年齡更小,CPB時(shí)間更長(zhǎng),手術(shù)復(fù)雜性評(píng)分更高;發(fā)生重癥AKI的成人患者年齡更大,術(shù)前eGFR值偏低,有CKD病史,有高血壓基礎(chǔ)疾病及CPB時(shí)間較長(zhǎng)。2.術(shù)后血MMP-7水平?jīng)]有明顯升高。3.尿MMP-7水平升高明顯早于血肌酐水平的升高。4.尿MMP-7提高預(yù)測(cè)重癥AKI的效能在兒科增加36倍,成人增加17倍。5.尿MMP-7的升高也與重癥AKI進(jìn)展有關(guān)。6.成人隊(duì)列,不論是否存在CKD,發(fā)生AKI的患者尿MMP-7均升高,但術(shù)前已存在CKD的患者尿MMP-7水平較非CKD患者明顯升高。7.預(yù)測(cè)重癥AKI及預(yù)測(cè)聯(lián)合終點(diǎn)事件上,與uIL-18、uAGT、uNGAL,尿[TIMP-2]×[IGFBP-7]、UACR、及臨床危險(xiǎn)因素模型相比,尿MMP-7更出色。8.尿MMP-7與尿IL-18組合在預(yù)測(cè)重癥AKI和聯(lián)合終點(diǎn)事件上效能最佳。當(dāng)把這兩個(gè)生物標(biāo)志物加入臨床風(fēng)險(xiǎn)模型中,效能將進(jìn)一步提高。9.在臨床風(fēng)險(xiǎn)模型中加入uMMP-7、uIL-18、uAGT、UACR及u[TIMP-2]×[IGFBP-7],均能夠顯著提高風(fēng)險(xiǎn)再分類。加入尿MMP-7在預(yù)測(cè)重癥AKI及聯(lián)合終點(diǎn)事件上,均會(huì)獲得最大的預(yù)測(cè)效能。結(jié)論尿MMP-7是預(yù)測(cè)心臟大手術(shù)后發(fā)生重癥AKI及不良預(yù)后的一個(gè)有前景的生物標(biāo)志物。加入尿MMP-7將更大的提高臨床模型對(duì)重癥AKI發(fā)生及發(fā)展的預(yù)測(cè)能力。早期明確尿MMP-7能夠幫助臨床醫(yī)生判定患者重癥AKI的風(fēng)險(xiǎn),并有助于盡早規(guī)劃和實(shí)施心臟大手術(shù)后患者的管理策略。
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R654.2;R692.5

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本文編號(hào)：2707492