【摘要】：研究背景:瘢痕是燒創(chuàng)傷及外科手術(shù)術(shù)后愈合過程中的一種常見并發(fā)癥,其本質(zhì)是由于過度的愈合反應(yīng)導(dǎo)致的以成纖維細胞異常增殖和細胞外基質(zhì)過度沉積為特點的皮膚纖維增生性疾病。在各種線性手術(shù)切口中,胸骨正中切口是最容易產(chǎn)生增生性瘢痕的部位之一。有研究表明在亞洲人群中超過50%的胸骨正中切口患者會出現(xiàn)增生性瘢痕或瘢痕疙瘩,伴隨瘢痕出現(xiàn)的疼痛、局部瘙癢等癥狀常使此類患者尋求皮膚科或整形科醫(yī)師幫助。A型肉毒毒素(Botulinum toxin type A,BTA)是肉毒桿菌在繁殖過程中分泌的一種神經(jīng)毒素,其由一條重鏈和一條輕鏈經(jīng)二硫鍵連接而構(gòu)成。目前一些研究表明BTA對增生性瘢痕有一定的預(yù)防和治療作用,但多為回顧性臨床研究,其具體作用機制尚不明確。研究目的:本研究通過設(shè)計一項前瞻性、隨機、安慰劑對照試驗,闡明BTA在胸骨正中切口瘢痕防治中的療效,并通過體外培養(yǎng)人增生性瘢痕來源的成纖維細胞(Hypertrophic scar-derived human fibroblasts,HSFs)探索其防治瘢痕的作用機制。希望通過BTA早期干預(yù)明顯減少或減輕外科術(shù)后瘢痕,以期實現(xiàn)在瘢痕預(yù)防領(lǐng)域的突破,同時為外科術(shù)后瘢痕防治提供新的科學參考依據(jù)。研究方法:1.設(shè)計一項單中心、前瞻性、隨機對照試驗評估術(shù)后早期注射BTA防治胸骨正中切口瘢痕的療效。所有入選病例的胸骨正中切口等分為上、下兩部分,采用自身配對設(shè)計,隨機分為實驗組及對照組,實驗組注射BTA,對照組注射生理鹽水。隨訪6個月后,采用溫哥華瘢痕量表評估實驗組及對照組瘢痕情況,并測量實驗組和對照組瘢痕寬度,同時對患者滿意度進行評價。2.體外培養(yǎng)HSFs,觀察BTA對TGF-β1誘導(dǎo)的膠原及α-SMA表達的變化,探討B(tài)TA防治瘢痕的作用機制。HSFs分為空白對照、TGF-β1、TGF-β1+2u/ml BTA和TGF-β1+4u/ml BTA四組。采用天狼星紅染色觀察各組膠原總量的變化,酶聯(lián)免疫吸附測定法(ELISA)檢測上清液中CollagenⅠ和CollagenⅢ的含量,蛋白質(zhì)印跡法(Western blot)檢測細胞內(nèi)CollagenⅠ、CollagenⅢ和α-SMA的蛋白表達量,實時定量PCR檢測細胞內(nèi)CollagenⅠ、CollagenⅢ和α-SMA的mRNA表達量。研究結(jié)果:1.17名經(jīng)胸骨正中切口開胸患者完成臨床研究。隨訪6個月后BTA組溫哥華瘢痕量表評分為3.44±1.68,生理鹽水對照組溫哥華瘢痕量表評分為6.29±2.39,兩者差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);BTA組瘢痕寬度為2.73±1.44 mm,生理鹽水對照組瘢痕寬度為5.23±2.75 mm,兩者差異有統(tǒng)計學意義(P0.05);BTA組滿意度評分為1.41±0.62,生理鹽水對照組滿意度評分為2.71±0.85,兩者差異有統(tǒng)計學意義(P0.05)。2.BTA(2u/ml或4u/ml)可以降低TGF-β1誘導(dǎo)的HSFs膠原總量,可以顯著拮抗TGF-β1刺激引起的CollagenⅠ、CollagenⅢ、α-SMA蛋白和mRNA表達水平的上調(diào),并可以抑制細胞上清液中CollagenⅠ和CollagenⅢ的分泌。在一定濃度范圍內(nèi),BTA的效應(yīng)呈劑量依賴性。研究結(jié)論:1.術(shù)后早期注射BTA可以減少胸骨正中切口瘢痕增生,可明顯降低瘢痕寬度,且切口外觀可以獲得更高的滿意度。2.BTA可以降低TGF-β1誘導(dǎo)的膠原表達,抑制成纖維細胞至肌成纖維細胞的分化,減少膠原合成。3.BTA防治瘢痕操作簡單,效果較好,副作用少,為外科術(shù)后早期瘢痕防治提供了新的途徑。
【圖文】：

而 HA 等非神經(jīng)毒素蛋白對維持毒素復(fù)合物三維結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性起著非常用[68,69]。有研究報道當去除毒素復(fù)合物中的非毒素成分后，，其毒性降低至/43000，但當神經(jīng)毒素蛋白進入血液后，其毒力與原來相比無明顯變化，可毒素活性。此結(jié)果提示非毒素成分可以保護毒素通過人體消化道，防止毒但不是毒性表達的必需組成部分[70]。完整的毒素復(fù)合物是一條相對分子量 的多肽，其序列中無分泌激活信號。當毒素復(fù)合物中的非毒性部分分解后出一段蛋白酶敏感的 Loop 結(jié)構(gòu)，能夠被組織蛋白酶或細菌識別切割，激發(fā)性，形成活化的雙鏈毒素�；罨碾p鏈毒素由一條相對分子量為 100KD 的鏈）和一條相對分子量為 50KD 的輕鏈（L 鏈）經(jīng)二硫鍵連接而構(gòu)成（如圖 通過 A 型肉毒毒素的三維晶體結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)其包括三個功能結(jié)構(gòu)域：N 端的結(jié) 鏈構(gòu)成，具有鋅離子內(nèi)切酶活性，是毒素的活性成分；中間的結(jié)構(gòu)域包含氨基構(gòu)成的僅一螺旋，主要參與細胞內(nèi)吞及跨膜轉(zhuǎn)運；C 端的結(jié)構(gòu)域由兩域構(gòu)成，是神經(jīng)細胞特異性結(jié)合部位[71]。

圖 2 A 型肉毒毒素的神經(jīng)肌肉接頭作用機制A 治療腺體分泌過多癥狀床上腺體分泌過多疾病較為常見，主要包括多汗癥、流涎癥、慢性鼻液溢綜合征等，常規(guī)治療效果不佳，有研究報道利用 BTA 治療可取得較好的效作用機制可能為 BTA 不僅作用于神經(jīng)肌肉接頭，而且可以抑制平滑肌及腺能或類膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，通過阻斷交感神經(jīng)及副交感節(jié)后纖維與受間的興奮信號傳遞，降低外分泌腺體的過度分泌。汗癥是一種由于交感神經(jīng)過度興奮引起的全身性或局限性汗液分泌過多疾部多汗多見于腋窩、面部、手掌及足底，常會影響患者的正常生活，甚至帶來的異味使患者產(chǎn)生心理障礙。手術(shù)切除是治療腋窩多汗癥的常規(guī)方法者的創(chuàng)傷較大，術(shù)后常遺留瘢痕，部分患者術(shù)后容易復(fù)發(fā)。目前已有研究A 治療腋窩多汗癥安全有效，根據(jù)每側(cè)腋窩受累面積推薦注射劑量為 50 ~10
【學位授予單位】：中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R622

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本文編號：2678173