【摘要】：研究目的膿毒癥是指由宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)而產(chǎn)生危及生命的器官功能障礙,但其確切分子機制還不清楚,缺乏有效的治療手段。膿毒癥中巨噬細胞是產(chǎn)生炎癥因子的主要來源,其代謝過程發(fā)揮著重要作用。人們越來越重視巨噬細胞的糖酵解在膿毒癥治療中的重要作用。病原相關(guān)分子模式受體(例如LPS)作用于巨噬細胞表面引起細胞發(fā)生相應(yīng)變化,例如HIF-1α表達上調(diào)。而HIF-1α作為調(diào)節(jié)細胞的代謝途徑一個中心環(huán)節(jié),其高表達會導(dǎo)致下游糖酵解關(guān)鍵分子的高表達,包括葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1(GLUT1)、己糖激酶2(HK2)等,從而使細胞發(fā)生一系列變化。本文研究了利多卡因?qū)PS刺激的C57BL/6小鼠腹腔巨噬細胞炎癥因子的影響和糖酵解作用機制。研究方法1.從C57BL/6小鼠腹腔中提取巨噬細胞(PMs),然后用不同濃度的利多卡因和LPS同時刺激細胞6小時后,收集上清,ELISA法測檢測上清中炎癥因子TNF-α和IL-6濃度。用不同濃度的利多卡因刺激細胞,6小時后加入CCK-8試劑,2小時后檢測其細胞活性。2.觀察利多卡因處理對糖酵解關(guān)鍵分子GLUT1、HK2 mRNA的影響。用利多卡因和LPS同時刺激PMs,1小時后收集細胞,檢測其GLUT1、HK2 mRNA表達水平。3.采用粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)預(yù)處理增強PMs糖代謝,然后觀察利多卡因?qū)ζ涮墙徒饧把装Y因子的影響。GM-CSF預(yù)孵育2.5小時,利多卡因和LPS同時刺激6小時后,檢測其TNF-α和IL-6濃度;同時刺激1小時后,檢測GLUT1、HK2 mRNA表達水平。4.觀察利多卡因處理對糖酵解關(guān)鍵分子HIF-1αmRNA表達的影響。利多卡因和LPS同時刺激PMs,刺激1小時后,檢測其HIF-1αmRNA表達水平。HIF-1α脯氨酰羥化酶的競爭性抑制劑(DMOG)預(yù)處理可以穩(wěn)定HIF-1α表達水平。觀察DMOG是否可以逆轉(zhuǎn)利多卡因抑炎作用。DMOG預(yù)孵育2小時,利多卡因和LPS同時刺激6小時后,檢測其TNF-α和IL-6濃度;同時刺激1小時后,檢測其HIF-1α、GLUT1、HK2 mRNA表達水平。結(jié)果1.利多卡因能夠顯著抑制LPS刺激的PMs炎癥因子TNF-α和IL-6的產(chǎn)生,并且其抑制作用隨著利多卡因濃度(1~5μmol/L)的增加而增強且對細胞活力沒有明顯影響。2.利多卡因能夠顯著抑制LPS刺激的PMs糖酵解關(guān)鍵分子GLUT1、HK2 mRNA高表達。3.經(jīng)過GM-CSF預(yù)處理后,利多卡因部分逆轉(zhuǎn)LPS刺激PMs的TNF-α和IL-6濃度上升,同時也逆轉(zhuǎn)PMs的GLUT1、HK2 mRNA高表達。4.經(jīng)過GMOG預(yù)處理后,利多卡因部分逆轉(zhuǎn)LPS刺激PMs的TNF-α和IL-6濃度上升,同時也逆轉(zhuǎn)PMs的HIF-1α、GLUT1、HK2 mRNA高表達。結(jié)論通過抑制HIF-1α介導(dǎo)的糖酵解通路,利多卡因可以顯著抑制LPS刺激的小鼠腹腔巨噬細胞炎癥因子的產(chǎn)生。
【圖文】：

圖 2 利多卡因處理對 LPS 刺激 PMs 炎癥因子 mRNA 表達的影響Figure2 Effects of lidocaine on LPS stimulated proinflammatory cytokines mRNA in PMs三、利多卡因處理對 PMs 細胞活性的影響
【學(xué)位授予單位】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R614

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本文編號：2675838