【摘要】：【目的】當(dāng)今對(duì)骨肉瘤化療的臨床效果仍不滿意,多藥耐藥和毒副作用仍然是化學(xué)治療的主要難題。本文嘗試制備了一種針對(duì)腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的藥物控制釋放體系,即可去聚乙二醇(polyethylene glycol,PEG)屏蔽的還原敏感性聚氨酯納米膠束以克服化療的以上兩種難題,從而提高骨肉瘤的化療治療效果�！痉椒ā空撐牡拈_始主要總結(jié)了近年來骨肉瘤的治療進(jìn)展,阿霉素化療面臨的問題:藥物多藥耐藥和心臟毒性問題,以及對(duì)抗這些問題的逆轉(zhuǎn)策略進(jìn)展。重點(diǎn)回顧了納米給藥系統(tǒng)在逆轉(zhuǎn)阿霉素毒性和多藥耐藥中的應(yīng)用進(jìn)展,進(jìn)而提出本課題的研究思路。論文第一部分介紹了腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的藥物可控制釋放聚氨酯納米膠束的制備與性能研究,分為三節(jié)。第一節(jié)回顧了聚合物膠束的研究進(jìn)展。第二節(jié)介紹了可去PEG屏蔽的還原敏感性聚氨酯納米膠束制備方法,載有阿霉素的膠束在細(xì)胞內(nèi)的藥物釋放,膠束的生物相容性,體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)。第三節(jié)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行總結(jié)。膠束制備實(shí)驗(yàn)表明:(1)膠束的粒徑尺寸很小,在正常的生理?xiàng)l件下很穩(wěn)定,在人體內(nèi)長期循環(huán),有利于藥物的釋放。(2)膠束具有氧化還原敏感性,應(yīng)對(duì)細(xì)胞還原敏感的環(huán)境,可以迅速擺脫親水殼膠束,載藥阿霉素快速釋放。聚合物膠束具有良好的生物相容性、生物降解性。論文第二部分介紹腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的藥物可控制釋放聚氨酯納米膠束用于骨肉瘤的治療研究,分為四節(jié)。第一節(jié)介紹了載藥膠束的藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn),測(cè)定游離阿霉素和載藥阿霉素在近交小鼠(Healthy male Institute of Cancer Research,ICR)小鼠上單次靜脈給藥后的血藥濃度的變化。第二節(jié)對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行總結(jié),通過不同組別的阿霉素藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn),游離阿霉素、載藥阿霉素SS-PU-SS-PEG組和載藥阿霉素SS-PU-b-PEG均呈現(xiàn)出明顯的三相清除曲線,并且后兩種類型的載藥阿霉素清除曲線始終位于游離阿霉素之上,延緩了血液清除過程,延長了血液半衰期。第三節(jié)介紹載藥阿霉素對(duì)荷骨肉瘤細(xì)胞(sarcoma osteogenic,Saos-2)裸鼠異位移植腫瘤生長抑制作用實(shí)驗(yàn),通過給藥后荷Saos-2裸鼠腫瘤體積、重量的測(cè)量,小鼠體重的測(cè)量,觀察載藥阿霉素對(duì)腫瘤的抑制作用和對(duì)機(jī)體的毒副作用。第四節(jié)載藥阿霉素對(duì)荷Saos-2裸鼠異位移植腫瘤生長抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:游離阿霉素和兩種載藥阿霉素組用藥后出現(xiàn)明顯的腫瘤生長抑制作用,瘤重和體積明顯下降,游離阿霉素組和SS-PU-b-PEG組腫瘤瘤重、腫瘤體積基本一樣,說明該兩組對(duì)腫瘤的生長抑制作用接近,而SS-PU-SS-PEG組的腫瘤瘤重、體積以及抑瘤率明顯低于游離阿霉素組和SS-PU-b-PEG組,抑瘤效果明顯優(yōu)于前面兩種給藥方式�！窘Y(jié)果】本研究成功制備了細(xì)胞內(nèi)還原敏感的可控制釋放藥物的聚氨酯納米膠束,體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)該聚合物膠束具有良好的生物相容性,并具有還原敏感性,可實(shí)現(xiàn)藥物在細(xì)胞內(nèi)的快速釋放,該細(xì)胞內(nèi)還原敏感的可控制釋放聚氨酯納米膠束可延緩阿霉素的血液清除過程,延長其血液半衰期;并可較好地抑制骨肉瘤的生長�！窘Y(jié)論】第四章對(duì)本論文做了總結(jié),可去PEG屏蔽的還原敏感性聚氨酯(SS-PU-SS-PEG)膠束是一種很好的藥物載體,可以達(dá)到藥物在體內(nèi)的控制釋放,逆轉(zhuǎn)骨肉瘤細(xì)胞的多藥耐藥性和增強(qiáng)骨肉瘤細(xì)胞對(duì)于藥物的攝取,能有效地抑制腫瘤細(xì)胞增殖和控制腫瘤的生長,為骨肉瘤的化療藥物治療在體內(nèi)的高效應(yīng)用提供一種新的載體與思路。
【圖文】：

第一部分 腫瘤微環(huán)境敏感的聚氨酯納米膠束藥物控釋體系用于骨肉瘤治療的研該納米粒在體內(nèi)長時(shí)間循環(huán)，還原敏感硫硫鍵的存在可以使運(yùn)輸納米粒在細(xì)胞內(nèi)還原條件下實(shí)現(xiàn)去 PEG 屏蔽和快速還原降解，從而實(shí)現(xiàn)藥物在細(xì)胞內(nèi)的快速釋放，有望進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的多藥耐藥性，提高抗腫瘤療效，從而獲得適合在體內(nèi)應(yīng)用的高效的化療藥物納米運(yùn)輸載體，以期可以實(shí)現(xiàn)阿霉素在治療骨肉瘤時(shí)的控制釋放。（圖1 為其控制釋放示意圖）

圖 3 不可去 PEG 屏蔽的還原敏感性聚氨酯 SS-PU-SS-PEG 的合成路線可去 PEG 屏蔽的還原敏感性聚氨酯 SS-PU-SS-PEG 的由兩步合成：（1）在 100oC下以二硫代二乙醇為引發(fā)劑，開環(huán)聚合 ε-CL，置于的油浴中持續(xù)聚合反應(yīng) 24 h 得到產(chǎn)物 PCL-SS-PCL。（2）氮?dú)獗Ｗo(hù)下，，將 PCL-SS-PCL 加入催化劑辛酸亞錫，然后加入賴氨酸異氰酸酯，在 DMF 溶液中反應(yīng) 48h，得到 SS-PU-SS-PEG。
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R738.1

【參考文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2674088