【摘要】：目的:脊髓損傷(Spinal Cord Injury,SCI)是脊柱損傷最嚴(yán)重的并發(fā)癥,其高致死、高致殘的特點不僅會給患者本人帶來身體和心理的嚴(yán)重傷害,還會對整個社會背負(fù)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。盡管國內(nèi)、外關(guān)于SCI的基礎(chǔ)、臨床研究眾多,但依舊尚無有效治療措施。目前對于脊髓損傷的研究主要集中于脊髓損傷模型的構(gòu)建以及修復(fù)治療兩個方面,然而如何構(gòu)建與人類脊髓損傷相一致的脊髓損傷模型,并在該模型的基礎(chǔ)上成功的進(jìn)行修復(fù)治療是現(xiàn)在研究的重點。因此成功構(gòu)建脊髓損傷的動物模型對于治療脊髓損傷具有重要的臨床意義,并且有利于對脊髓損傷機(jī)制的深入研究。方法:運用改良Allen's打擊的方法打擊T8-T9脊髓節(jié)段建立大鼠SCI模型并進(jìn)行HE染色。結(jié)果與結(jié)論:通過HE染色顯示對照組形態(tài)完整,SCI組有破裂出血等病理改變,提示建模成功。目的:蘆丁具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。然而,蘆丁對脊髓損傷后神經(jīng)功能恢復(fù)的影響及機(jī)制尚不明確。方法:運用Allen's打擊的方法建立大鼠SCI模型;大鼠模型腹腔注射蘆丁連續(xù)3天(或MP干預(yù));經(jīng)過藥物治療后運用BBB評分來評估運動功能的恢復(fù);SCI模型藥物干預(yù)處理后,檢測脊髓內(nèi)水含量,檢測NF-κB p65、TNF-α、IL-1β和IL-6等各項炎癥因子,氧化因子,BDNF、bFGF、NGF和NT-3等神經(jīng)生長因子的表達(dá)。結(jié)果:通過對Allen's打擊大鼠模型的T8-T9脊髓節(jié)段進(jìn)行切片、HE染色顯示,對照組形態(tài)完整,SCI組有破裂出血等病理改變,提示建模成功。SCI大鼠用蘆丁或MP干預(yù)后,BBB評分有所升高,但是蘆丁組和MP組之間的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。SCI大鼠用蘆丁和MP干預(yù)后,脊髓的含水量下降,NF-κB p65、TNF-α、IL-1β和IL-6等炎性因子水平下降,MDA、SOD、過氧化氫酶和GSH-Px等氧化因子的水平下降,BDNF、bFGF、NGF和NT-3等神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)水平明顯上升而蘆丁組和MP組之間的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:脊髓損傷后使用蘆丁進(jìn)行藥物干預(yù)處理,可以降低脊髓中的含水量,減少炎性因子和氧化應(yīng)激因子的產(chǎn)生,并促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌,因此蘆丁在脊髓損傷后主要發(fā)揮了抗炎、抗氧化和促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子分泌的神經(jīng)保護(hù)作用。目的:蘆丁具有抗炎、抗氧化、抗病毒、抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)作用。然而,蘆丁對脊髓損傷的神經(jīng)保護(hù)作用尚不清楚。p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 MAPK)通路是MAPK家族中控制炎癥的最重要的成員。肥厚性瘢痕和較弱的內(nèi)在軸突生長能力是脊髓修復(fù)的主要障礙,然而這些過程都受到TGF-β/Smad信號通路的嚴(yán)格控制。我們假設(shè)蘆丁在脊髓損傷修復(fù)中的機(jī)制與p38MAPK通路和TGF-β/Smad信號通路的抑制有關(guān)。方法:運用Allen's打擊的方法建立大鼠SCI模型;大鼠模型連續(xù)3天用蘆丁或MP干預(yù)處理;檢測損傷處脊髓組織中p38MAPK蛋白表達(dá)、天冬氨酸蛋白水解酶(Cysteinyl aspartate specific proteinase,Caspase-3 和 Caspase-9)活性,以及 TGF-β/Smad 信號通路蛋白的表達(dá)。結(jié)果:SCI大鼠用蘆丁和MP干預(yù)后,降低了在SCI模型的動物中caspase-9和caspase-3的活性(P0.05),凋亡指標(biāo)Bcl-2蛋白表達(dá)水平增加,Bax的蛋白表達(dá)水平下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05);增殖指標(biāo)Ki67和PCNA的蛋白表達(dá)水平都明顯增加,同時p38 MAPK表達(dá)降低,并且在總Smad2/3蛋白表達(dá)水平不變的情況下,p-Smad2和p-Smad3的蛋白表達(dá)水平明顯下降,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05),而蘆丁組和MP組之間的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:脊髓損傷后使用蘆丁進(jìn)行藥物干預(yù)處理,減少了 p38 MAPK的表達(dá),并抑制了TGF-β/Smad信號通路,這表明它可以通過降低脊髓損傷區(qū)域炎癥反應(yīng),抑制脊髓中纖維瘢痕相關(guān)通路活性,在一定程度上促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。
【圖文】：

圖３：邋ＢＢＢ評分用于評估損傷處理后２４、４８、７２小時和７天內(nèi)的運動功能的恢逡逑復(fù)逡逑

圖４：蘆丁處理３天后抑制了邋ＳＣＩ誘導(dǎo)的脊髓內(nèi)的水含量的增加逡逑Ｆｉｇ邋４：邋ＳＣＩ－ｉｎｄｕｃｅｄ邋ｉｎｃｒｅａｓｅ邋ｉｎ邋ｗａｔｅｒ邋ｃｏｎｔｅｎｔ邋ｉｎ邋ｔｈｅ邋ｓｐｉｎａｌ邋ｃｏｒｄ邋ｗａｓ邋ｉｎｈ邋ｏｆ邋ｔｒｅａｔｍｅｎｔ邋ｗｉｔｈ邋ｒｕｔｉｎ逡逑
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號】：R651.2

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本文編號：2667865