【摘要】：研究目的:Adjudin是一種小分子化合物,起初被用作男性避孕藥,近年來有文獻提及其可能具有神經(jīng)保護功能。然而,adjudin在創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)疾病中的應用尚未見報道。因此,我們利用TBI動物模型,研究了adjudin在治療腦水腫、減輕血腦屏障損傷及改善神經(jīng)功能恢復等方面的作用,并進一步探索了其潛在分子機制。研究方法:本實驗使用C57BL/6雄性小鼠,隨機分組后接受精確控制皮層損傷(Controlled cortex impact,CCI)造�；蚣偈中g,外傷后治療組迅速予以腹腔注射50 mg/kg adjudin。我們應用mNSS評分、轉棒實驗、水迷宮實驗等評價神經(jīng)功能損傷程度。造模后3天利用磁共振T2WI序列評估腦水腫嚴重程度,DWI序列ADC圖分析主要水腫類型,DCE序列評估血腦屏障(Blood brain barrier,BBB)滲透性變化。麻醉、處死小鼠后,使用干濕稱重法計算腦組織含水比例,通過伊文氏藍滲出實驗和緊密連接蛋白表達檢測評估BBB完整性,通過real-time PCR、western blot蛋白印跡法和免疫熒光染色等實驗方法,檢測了AQP4的表達變化,分析了炎癥因子的釋放情況,觀察了炎癥細胞的激活量,并深入探索了NF-κB分子通路與adjudin作用的關系。在體外實驗中,我們使用脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)誘導下培養(yǎng)的原代星形膠質細胞炎癥模型檢測了炎癥因子的釋放。研究結果:adjudin治療可以明顯改善小鼠CCI造模后mNSS評分、轉棒實驗及水迷宮表現(xiàn)。在CCI造模后3天,與溶媒治療組小鼠相比,adjudin還可以顯著減少腦水腫體積,抑制細胞毒性腦水腫,降低BBB滲透性。adjudin可以減輕小鼠CCI造模三天后伊文氏藍染料滲出,逆轉緊密連接蛋白表達減少。adjudin降低腦外傷CCI造模后小鼠AQP4的基因和蛋白表達的上升,減少CCI造模后小膠質細胞和星形膠質細胞的激活,抑制小鼠體內(nèi)以及體外星形膠質細胞培養(yǎng)中的炎癥因子的釋放。腦外傷及其周邊區(qū)域蛋白樣本的western blot蛋白印跡法檢測結果提示,adjudin可抑制IKKα,IκBα/β和NF-κB p65蛋白的磷酸化,抑制NF-κB p65蛋白的轉核過程。結論:小分子藥物adjudin可以有效促進TBI后運動和認知等神經(jīng)功能恢復。應用adjudin治療可以有效降低TBI引起的腦水腫,減輕血腦屏障損傷。adjudin通過阻斷NF-κB通路抑制了炎癥發(fā)展,減少了星形膠質細胞激活及其足突膜上AQP4的表達,從而減輕星形膠質細胞腫脹,最終減輕腦水腫。這一發(fā)現(xiàn)提示我們,adjudin的應用是一種潛在的可以抑制TBI后腦水腫、促進神經(jīng)功能恢復的治療方法。
【圖文】：

Pad Software, San Diego, CA, USA)制作。實驗前樣本量估計使S software, Kaysville, Utah, USA)做了樣本量估計。組間參數(shù)統(tǒng)計因素方差分析（one-wayANOVA），視 p < 0.05 為有統(tǒng)計學顯著性驗結果adjudin 降低小鼠 CCI 造模后 mNSS 神經(jīng)功能學評分探究小分子藥物 adjudin 在改善 TBI 后神經(jīng)功能恢復方面的作用良神經(jīng)功能損傷評分（mNSS）來評估小鼠 CCI 造模后運動、平面的功能。結果如圖 1 所示，與未治療組相比，adjudin 治療可傷 CCI 造模后 3 天(p<0.05)，7 天(p<0.05)和 14 天(p<0.01)的 mNS

子藥物 adjudin 治療改善小鼠 TBI 后轉棒實驗表現(xiàn)。每組0.05，溶媒組 vs adjudin 治療組。judin 改善小鼠 Morris 水迷宮實驗表現(xiàn)，提高小鼠空間學習步評估 adjudin 治療對小鼠 TBI 后認知功能損傷恢復方面迷宮實驗。如圖 3 所示，在定位巡航實驗階段，腦外傷 造模小鼠找到平臺所花費的時間長，而且在造模后第 16，din 治療后的小鼠找到平臺所花費的時間比溶媒注射組小。如圖 4 所示，在空間探索實驗中，腦外傷 CCI 造模后的時間比例較未造模小鼠明顯縮短，而 adjudin 治療后的小間比溶媒注射組小鼠明顯增加（p<0.01)。
【學位授予單位】：上海交通大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R651.15

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