發(fā)布時(shí)間：2020-05-05 08:31

【摘要】：研究目的:Adjudin是一種小分子化合物,起初被用作男性避孕藥,近年來(lái)有文獻(xiàn)提及其可能具有神經(jīng)保護(hù)功能。然而,adjudin在創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)疾病中的應(yīng)用尚未見(jiàn)報(bào)道。因此,我們利用TBI動(dòng)物模型,研究了adjudin在治療腦水腫、減輕血腦屏障損傷及改善神經(jīng)功能恢復(fù)等方面的作用,并進(jìn)一步探索了其潛在分子機(jī)制。研究方法:本實(shí)驗(yàn)使用C57BL/6雄性小鼠,隨機(jī)分組后接受精確控制皮層損傷(Controlled cortex impact,CCI)造�；蚣偈中g(shù),外傷后治療組迅速予以腹腔注射50 mg/kg adjudin。我們應(yīng)用mNSS評(píng)分、轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)、水迷宮實(shí)驗(yàn)等評(píng)價(jià)神經(jīng)功能損傷程度。造模后3天利用磁共振T2WI序列評(píng)估腦水腫嚴(yán)重程度,DWI序列ADC圖分析主要水腫類(lèi)型,DCE序列評(píng)估血腦屏障(Blood brain barrier,BBB)滲透性變化。麻醉、處死小鼠后,使用干濕稱(chēng)重法計(jì)算腦組織含水比例,通過(guò)伊文氏藍(lán)滲出實(shí)驗(yàn)和緊密連接蛋白表達(dá)檢測(cè)評(píng)估BBB完整性,通過(guò)real-time PCR、western blot蛋白印跡法和免疫熒光染色等實(shí)驗(yàn)方法,檢測(cè)了AQP4的表達(dá)變化,分析了炎癥因子的釋放情況,觀察了炎癥細(xì)胞的激活量,并深入探索了NF-κB分子通路與adjudin作用的關(guān)系。在體外實(shí)驗(yàn)中,我們使用脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS)誘導(dǎo)下培養(yǎng)的原代星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥模型檢測(cè)了炎癥因子的釋放。研究結(jié)果:adjudin治療可以明顯改善小鼠CCI造模后mNSS評(píng)分、轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)及水迷宮表現(xiàn)。在CCI造模后3天,與溶媒治療組小鼠相比,adjudin還可以顯著減少腦水腫體積,抑制細(xì)胞毒性腦水腫,降低BBB滲透性。adjudin可以減輕小鼠CCI造模三天后伊文氏藍(lán)染料滲出,逆轉(zhuǎn)緊密連接蛋白表達(dá)減少。adjudin降低腦外傷CCI造模后小鼠AQP4的基因和蛋白表達(dá)的上升,減少CCI造模后小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活,抑制小鼠體內(nèi)以及體外星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)中的炎癥因子的釋放。腦外傷及其周邊區(qū)域蛋白樣本的western blot蛋白印跡法檢測(cè)結(jié)果提示,adjudin可抑制IKKα,IκBα/β和NF-κB p65蛋白的磷酸化,抑制NF-κB p65蛋白的轉(zhuǎn)核過(guò)程。結(jié)論:小分子藥物adjudin可以有效促進(jìn)TBI后運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知等神經(jīng)功能恢復(fù)。應(yīng)用adjudin治療可以有效降低TBI引起的腦水腫,減輕血腦屏障損傷。adjudin通過(guò)阻斷NF-κB通路抑制了炎癥發(fā)展,減少了星形膠質(zhì)細(xì)胞激活及其足突膜上AQP4的表達(dá),從而減輕星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹,最終減輕腦水腫。這一發(fā)現(xiàn)提示我們,adjudin的應(yīng)用是一種潛在的可以抑制TBI后腦水腫、促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)的治療方法。
【圖文】：

Pad Software, San Diego, CA, USA)制作。實(shí)驗(yàn)前樣本量估計(jì)使S software, Kaysville, Utah, USA)做了樣本量估計(jì)。組間參數(shù)統(tǒng)計(jì)因素方差分析（one-wayANOVA），視 p < 0.05 為有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性驗(yàn)結(jié)果adjudin 降低小鼠 CCI 造模后 mNSS 神經(jīng)功能學(xué)評(píng)分探究小分子藥物 adjudin 在改善 TBI 后神經(jīng)功能恢復(fù)方面的作用良神經(jīng)功能損傷評(píng)分（mNSS）來(lái)評(píng)估小鼠 CCI 造模后運(yùn)動(dòng)、平面的功能。結(jié)果如圖 1 所示，與未治療組相比，adjudin 治療可傷 CCI 造模后 3 天(p<0.05)，7 天(p<0.05)和 14 天(p<0.01)的 mNS

子藥物 adjudin 治療改善小鼠 TBI 后轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)。每組0.05，溶媒組 vs adjudin 治療組。judin 改善小鼠 Morris 水迷宮實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)，提高小鼠空間學(xué)習(xí)步評(píng)估 adjudin 治療對(duì)小鼠 TBI 后認(rèn)知功能損傷恢復(fù)方面迷宮實(shí)驗(yàn)。如圖 3 所示，在定位巡航實(shí)驗(yàn)階段，腦外傷 造模小鼠找到平臺(tái)所花費(fèi)的時(shí)間長(zhǎng)，而且在造模后第 16，din 治療后的小鼠找到平臺(tái)所花費(fèi)的時(shí)間比溶媒注射組小。如圖 4 所示，在空間探索實(shí)驗(yàn)中，腦外傷 CCI 造模后的時(shí)間比例較未造模小鼠明顯縮短，而 adjudin 治療后的小間比溶媒注射組小鼠明顯增加（p<0.01)。
【學(xué)位授予單位】：上海交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R651.15

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