【摘要】：隨著經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展,高速率的交通工具已廣泛普及,由此帶來(lái)的創(chuàng)傷發(fā)生率也逐年提高。創(chuàng)傷后感染引起膿毒癥(sepsis)的幾率也大大提高,隨之出現(xiàn)多器官功能衰竭(Multiple Organ Dysfunction Syndrome,MODS)的發(fā)生率和死亡率也隨之提高~1。現(xiàn)代創(chuàng)傷傷情復(fù)雜,死亡率高居不下,創(chuàng)傷患者多為男性青壯年,社會(huì)代價(jià)極高。因此,創(chuàng)傷被納為國(guó)家疾病控制計(jì)劃。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為膿毒癥的發(fā)病基礎(chǔ)是全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS),繼而發(fā)生嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克~2。因此,如何防治膿毒癥是臨床醫(yī)學(xué)面臨的一個(gè)難題。進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái),隨著干/祖細(xì)胞技術(shù)和理論的迅猛發(fā)展,嚴(yán)重創(chuàng)傷后膿毒血癥及MODS的機(jī)制研究也出現(xiàn)了新的契機(jī)。研究表明,血液循環(huán)中具有多向分化功能的一類祖細(xì)胞在炎癥因子的刺激下從骨髓中動(dòng)員并遷徙進(jìn)入受損的組織中,然后分化成為內(nèi)皮細(xì)胞參與修復(fù)。內(nèi)皮細(xì)胞不僅是炎癥反應(yīng)的參與者,還是首先受損的靶細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞的損傷后造成了內(nèi)皮功能不全,目前認(rèn)為這可能是器官功能障礙的始發(fā)環(huán)節(jié)。1997年,Asahara~1等首次分離并證實(shí)人外周血存在著能分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞的內(nèi)皮祖細(xì)胞(Endothelial progenitor cells,EPCs),這些細(xì)胞具有增殖、遷徙和分化為成熟內(nèi)皮細(xì)胞的能力,人們開始了對(duì)內(nèi)皮祖細(xì)胞的各方面研究。內(nèi)皮祖細(xì)胞定居于骨髓,在創(chuàng)傷后或炎癥因子的刺激下可以被動(dòng)員到外周循環(huán),由于其具有大量增殖及向缺血部位歸巢的特性,在創(chuàng)傷后參與血管形成修復(fù)并維持血管內(nèi)皮穩(wěn)定等關(guān)鍵作用。最近研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)進(jìn)行自體移植EPCs發(fā)現(xiàn),雖然MODS的發(fā)生率和死亡率均出現(xiàn)下降,但是外源性EPCs的移植在病態(tài)環(huán)境下并未有效分化為內(nèi)皮細(xì)胞,削弱了對(duì)重要器官的修復(fù)功能。提示在膿毒癥發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的局部缺血、缺氧的內(nèi)環(huán)境不利于EPCs的定向分化和促進(jìn)血管內(nèi)皮的修復(fù)。如何使EPC在病態(tài)內(nèi)環(huán)境中最大程度定向分化為血管內(nèi)皮細(xì)胞,探索調(diào)控EPC定向分化的機(jī)制是目前研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn),Slit2蛋白分布于肺、肝臟和腎臟等重要血管的內(nèi)皮細(xì)胞。Robo4是Slit2蛋白的單次跨膜受體,其特異性表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞,參與血管新生和維持血管內(nèi)皮功能穩(wěn)定。EPC表明Robo4表達(dá)強(qiáng)度和EPC向成熟血管內(nèi)皮定向分化及維持血管內(nèi)皮穩(wěn)定密切相關(guān)~3。在小鼠膿毒血癥過(guò)程中,給予外源性Slit2后,可通過(guò)Robo4激活血管內(nèi)皮鈣離子依賴性粘連蛋白(VE-cadherin),防止其被胞內(nèi)攝取,從而增強(qiáng)血管內(nèi)皮穩(wěn)定性,增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞之間的粘附力,明顯提高膿毒血癥小鼠的存活率~4。本研究將探討在膿毒癥發(fā)生過(guò)程中Robo4基因表達(dá)對(duì)EPCs數(shù)量和功能的影響,及其誘導(dǎo)EPCs定向分化作用,為臨床防治膿毒癥探索新的治療靶點(diǎn)提供理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。本研究共分為三個(gè)部分,首先通過(guò)基因敲除技術(shù)構(gòu)建Robo4~(-/+)、Robo4~(-/-)小鼠,通過(guò)盲腸穿孔+腹腔注射內(nèi)毒素(LPS)制造出創(chuàng)傷后基因敲除小鼠的膿毒癥模型。然后動(dòng)態(tài)觀察創(chuàng)傷后膿毒癥發(fā)展過(guò)程中EPCs內(nèi)Robo4表達(dá)水平和內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量變化。最后對(duì)三種不同基因表達(dá)小鼠骨髓來(lái)源的EPCs進(jìn)行體外培養(yǎng)和功能鑒定。第一部分多器官功能障礙小鼠模型的建立目的:建立基因敲除小鼠膿毒癥模型,為研究Robo4影響內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖和分化提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。方法:將體重20-25g的Robo4~(-/+)、Robo4~(-/-)和WT三種基因類型的小鼠100只分為2組:實(shí)驗(yàn)組(M組)90只,施行腹腔內(nèi)毒素注射+盲腸穿孔;對(duì)照組(C組),施行假手術(shù)。觀察各組動(dòng)物的癥狀、體征、生存率、臟器功能指標(biāo)(ALT、AST、Cr)、炎性因子(TNF-α、IL-1β、VEGF)并觀察主要臟器的大體及顯微鏡下病理改變。結(jié)果:實(shí)驗(yàn)組小鼠的癥狀、體征與功能指標(biāo)均發(fā)生明顯變化,肺、肝、心、腎及胃腸道等臟器病理改變嚴(yán)重。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組MODS發(fā)生率為(82.2%,0),死亡率(75%,10%),顯著高于對(duì)照組。結(jié)論:采用腹腔注射內(nèi)毒素+盲腸穿孔的方法,可以成功地復(fù)制出小鼠膿毒癥模型,且有較高的死亡率和可重復(fù)的穩(wěn)定性,并可進(jìn)一步發(fā)展成為MODS。第二部分膿毒癥進(jìn)展過(guò)程中EPCs數(shù)量的變化及EPCs內(nèi)Robo4表達(dá)水平變化目的:監(jiān)測(cè)膿毒癥各個(gè)階段正常小鼠骨髓中內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量變化,檢測(cè)EPCs Robo4的mRNA和蛋白水平變化,探討Robo4表達(dá)水平與EPCs數(shù)量變化的相關(guān)性。方法:按照第一部分造模后,分別在正常狀態(tài)下、注射內(nèi)毒素2小時(shí)、4小時(shí)、12小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、96小時(shí)取骨髓,按照密度梯度離心法獲得單個(gè)核細(xì)胞(PMC,peripheral mononuclear cell),按5×10~5PMC/孔的密度種于鋪有纖維連接蛋白(FN)的培養(yǎng)板中培養(yǎng),培養(yǎng)48小時(shí)后收集未貼壁細(xì)胞,再按1×10~5PMC/孔的密度接種于FN包被的培養(yǎng)板中進(jìn)行培養(yǎng),培養(yǎng)72小時(shí)進(jìn)行貼壁細(xì)胞的計(jì)數(shù)。取1×10~5細(xì)胞進(jìn)行裂解,利用RealTime-PCR檢測(cè)MODS各個(gè)階段EPC中Robo4的mRNA和蛋白水平變化。結(jié)果:膿毒癥發(fā)展過(guò)程中,Robo4表達(dá)水平逐漸升高,至T4達(dá)到峰值,隨后逐漸下降;內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量先增加,在T5時(shí)達(dá)到峰值,隨后出現(xiàn)明顯下降。相關(guān)性分析表明,二者在膿毒癥進(jìn)展過(guò)程中的變化成正相關(guān)。結(jié)論:在LPS介導(dǎo)的小鼠膿毒癥模型中,Robo4表達(dá)水平與骨髓中EPCs數(shù)量具有相關(guān)性,因此Robo4可能參與調(diào)控EPCs的增殖。第三部分三種不同基因表型的小鼠骨髓來(lái)源EPCs培養(yǎng)鑒定和功能特征比較目的:對(duì)三種不同基因表表型小鼠骨髓來(lái)源的EPCs進(jìn)行分離、培養(yǎng)、鑒定和功能比較。方法:從小鼠骨髓分離出單個(gè)核細(xì)胞,進(jìn)行誘導(dǎo)分化培養(yǎng),對(duì)培養(yǎng)至P6代的EPC進(jìn)行細(xì)胞形態(tài)學(xué)特征、流式細(xì)胞儀、雙吞噬功能及體外血管形成功能等方法進(jìn)行鑒定,并對(duì)照分析。結(jié)果:三種不同基因表達(dá)的EPC鑒定如下:貼壁細(xì)胞均特異性攝取了Dil-Ac-LDL和FITC-UEA-1,攝取率均超過(guò)80%。免疫組化:Robo4~(-/-)組:CD133(+)、CD34(+)、CD31(++)、KDR(++);Robo4~(+/-)組:CD133(+)、CD34(+)、CD31(+++)、KDR(+++);WT組:CD133(+)、CD34(+)、CD31(+++)、KDR(+++)。流式細(xì)胞儀技術(shù)鑒定:Robo4~(-/-)組:CD133陽(yáng)性率:17.25±6.43%;CD34陽(yáng)性率:48.75±6.83%;CD31陽(yáng)性率:72.53±12.38%;KDR陽(yáng)性率:87.25±10.23%;Robo4~(+/-)組:CD133陽(yáng)性率:16.55±7.29%;CD34陽(yáng)性率:46.65±7.23%;CD31陽(yáng)性率:75.93±11.28%;KDR陽(yáng)性率:89.25±11.33%;WT組:CD133陽(yáng)性率:18.25±8.57%;CD34陽(yáng)性率:47.15±5.72%;CD31陽(yáng)性率:74.61±10.69%;KDR陽(yáng)性率:88.25±11.35%。體外血管生成功能:Robo4~(-/+)組:28.49±4.38個(gè)/HP;Robo4~(-/-)組:25.82±3.62個(gè)/HP;WT組:42.32±3.92個(gè)/HP(P0.05)。粘附功能:貼壁率(Robo4~(-/+)組:42.7±3.1%;Robo4~(-/-)組:39.5±1.7%;WT組:64.5±2.6%(P0.05))。遷徙功能:遷徙率(Robo4~(-/+)組:18.5±1.7%;Robo4~(-/-)組:13.3±2.6%;WT組:27.5±1.8%(P0.05))。增殖功能:Robo4~(-/+)組:23.06±2.63×10~4;Robo4~(-/-)組:19.24±2.65×10~4;WT組:40.33±3.65×10~4(P0.05)。結(jié)論:Robo4~(+/-)、Robo4~(-/-)和WT三種基因來(lái)源的EPC的細(xì)胞形態(tài)和鑒定無(wú)明顯差別�；蚯贸∈驟PCs的血管形成能力、遷徙功能、粘附功能和細(xì)胞增殖能力要劣于野生型組。小結(jié):通過(guò)CLP+腹腔LPS注射建立復(fù)制小鼠膿毒癥模型與臨床膿毒癥發(fā)生的常見誘因和實(shí)際過(guò)程相近。膿毒癥發(fā)展過(guò)程中Robo4表達(dá)水平和內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量呈上升趨勢(shì),而隨著死亡的升高,二者逐漸下降。通過(guò)對(duì)三種基因表達(dá)小鼠誘導(dǎo)分離骨髓來(lái)源EPCs比較分析,發(fā)現(xiàn)Robo4基因敲除小鼠與野生型小鼠的骨髓源性的EPCs在表型鑒定、形態(tài)學(xué)特征、雙吞噬功能基本一致。基因敲除小鼠在遷徙功能、血管形成功能、粘附功能和增殖功能上明顯低于野生型小鼠。證實(shí)Robo4基因表型對(duì)EPCs的部分功能存在調(diào)控作用。
【圖文】：

2. 數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析本部分?jǐn)?shù)據(jù)采用 SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析。肝腎功能和炎癥指標(biāo)的數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x±s）表示。各組間樣本均數(shù)采用單因素方差分析（ANOVA），組內(nèi)比較采用 t 檢驗(yàn)，MODS 的發(fā)生率和死亡率采用 2檢驗(yàn)。以 P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01 為差異具有顯著性。二、 結(jié)果(一) 基因敲除小鼠鑒定培育1.質(zhì)粒構(gòu)建及打靶策略完成構(gòu)建的打靶質(zhì)粒用限制性內(nèi)切酶及測(cè)序鑒定同源臂插入及方向，打靶質(zhì)粒圖譜見圖 1-1。用 PvuI 線性化后用于胚胎干細(xì)胞打靶，打靶策略見圖 1-1。

圖 1-2 Robo4 條件性基因剔除示意圖（2） 同源重組 ES 細(xì)胞鑒定胚胎干細(xì)胞打靶，實(shí)際電壓為 256V，放電時(shí)間為 10ms，共獲得抗性克隆 190。通過(guò)抽提 96 孔板中胚胎干細(xì)胞的基因組 DNA 后，，進(jìn)一步通過(guò) PCR 篩選陽(yáng)性隆，檢測(cè)到有 40 個(gè)正確同源重組克隆（見圖 1-3）。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R641

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2 程單單;CXCL12協(xié)同VEGF促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的增殖遷移及血管新生[D];皖南醫(yī)學(xué)院;2018年

3 陸玉婷;慢病毒介導(dǎo)的TRPC4基因沉默犬內(nèi)皮祖細(xì)胞對(duì)其功能影響的研究[D];廣西醫(yī)科大學(xué);2018年

4 涂強(qiáng);沉默C/EBP同源蛋白基因?qū)Ω咛亲饔孟聝?nèi)皮祖細(xì)胞功能活性的影響[D];湖北醫(yī)藥學(xué)院;2018年

5 成陽(yáng)洋;肝臟功能、心血管病變和內(nèi)皮祖細(xì)胞在失代償期肝硬化疾患中的相互影響[D];川北醫(yī)學(xué)院;2018年

6 辛慧;缺血預(yù)適應(yīng)動(dòng)員的腎祖細(xì)胞對(duì)“保留腎單位”缺血再灌注損傷的影響及機(jī)制[D];南京醫(yī)科大學(xué);2016年

7 胡建;Nestin陽(yáng)性顆粒神經(jīng)元祖細(xì)胞參與小腦外顆粒層輻射損傷后的修復(fù)與再生[D];蘇州大學(xué);2018年

8 高俊敏;骨髓中Ly6C~+單核細(xì)胞祖細(xì)胞對(duì)造血調(diào)控機(jī)制的研究[D];上海師范大學(xué);2018年

9 黃民;肝內(nèi)干/祖細(xì)胞參與ALPPS 1期術(shù)后殘肝再生的研究[D];西南醫(yī)科大學(xué);2018年

10 吳良宇;wnt5a對(duì)心肌祖細(xì)胞向心肌細(xì)胞誘導(dǎo)分化作用研究[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2634839