發(fā)布時間：2020-04-19 19:13

【摘要】：HER2基因擴增和/或過表達大約見于25%的乳腺癌,病人預后較差。曲妥珠單抗是一種靶向HER2受體的人源化單克隆抗體,其作為單藥或與其他藥物聯(lián)合用于伴有HER2過度表達的早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的治療取得良好的臨床療效,能顯著延長此類患者的無病生存期;然而,對曲妥珠單抗的原發(fā)性和獲得性耐藥卻是臨床一大亟需解決的問題。鑒此,探索特異逆轉(zhuǎn)曲妥珠單抗耐藥性的新治療策略對于提高伴有HER2過表達的乳腺癌患者的綜合療效將至關(guān)重要。在本課題研究中,我們探討了一種具有組蛋白去乙�；敢种苹钚�(HDACi)的臨床廣譜抗癲癇藥丙戊酸(VPA)在逆轉(zhuǎn)HER2陽性乳腺癌細胞曲妥珠單抗耐藥性中的作用及其分子機制。我們發(fā)現(xiàn)VPA在體外水平可明顯抑制曲妥珠單抗敏感株SKBR3和BT474細胞系以及它們相應的曲妥珠單抗耐藥株SKBR3-Poo12和BT474-HR20細胞系的增殖,該抑制效應呈VPA濃度和時間依賴性增強,并伴隨著P21的表達上調(diào)及CyclinD1的表達下調(diào);同時,VPA單獨作用還可顯著誘導上述四種細胞的Caspase依賴性細胞凋亡。更有趣的是,VPA在曲妥珠單抗敏感和耐藥細胞中不僅顯著增強曲妥珠單抗的抗細胞增殖作用,而且能協(xié)同促進曲妥珠單抗誘導細胞凋亡的作用。我們進一步的機制研究顯示,VPA可能主要通過誘導靶向調(diào)控HER家族成員的MicroRNAs即miR-125a、miR-125b和miR-205的表達上調(diào),并經(jīng)其介導特異同時下調(diào)HER2陽性乳腺癌細胞中的HER2和HER3的表達,進而導致下游PI3K/Akt信號通路的靶向抑制,從而逆轉(zhuǎn)HER2陽性乳腺癌細胞曲妥珠單抗的耐藥性。我們的研究為未來VPA與曲妥珠單抗聯(lián)合在HER2陽性乳腺癌病人的綜合治療中的應用奠定了初步的理論基礎和實驗依據(jù)。
【圖文】：

圖２：邐ＶＰＡ抑制ＨＥＲ２陽性乳腺癌細胞的克隆形成能力逡逑細胞集落克隆形成實驗檢測不同濃度的ＶＰＡ邋（０、０．２５、０．５、１．０邋ｍｍｏｌ／Ｌ）分別作用于逡逑ＨＥＲ２陽性乳腺癌細胞曲妥珠單抗敏感株ＢＴ４７４邋（Ａ）、ＳＫＢＲ３邋（Ｃ）和耐藥株ＢＴ４７４７－ＨＲ２０逡逑（Ｂ）、ＳＫＢＲ３－Ｐｏｏｌ２邋（Ｄ）后對細胞集落克隆形成的影響。左側(cè)為細胞集落克隆形成實驗逡逑結(jié)晶紫染色結(jié)果；右側(cè)為細胞集落克隆形成實驗克隆計數(shù)結(jié)果。所有實驗均重復三次。逡逑＊Ｐ＜０．０５，邋＊＊Ｐ＜０．０１，邋＊＊＊Ｐ＜０．００１。逡逑２、ＶＰＡ誘導曲妥珠單抗敏感和耐藥的ＨＥＲ２陽性乳腺癌細胞的Ｐ２１上調(diào)，，并逡逑抑制ＣｙｃｌｉｎＤｌ的表達逡逑目前關(guān)于ＨＤＡＣｉ抑制腫瘤增殖、阻滯細胞周期和誘導凋亡相關(guān)研宄是比較逡逑深入的。比如，ＨＤＡＣｉ作用于腫瘤細胞，通過上調(diào)抑癌基因Ｐ５３、Ｐ２１ＷＡＦＩ／ａＰＩ、逡逑抑制ＣｙｃｌｉｎＤ和ＣｙｃｌｉｎＡ表達以阻滯細胞周期；也可通過上調(diào)促凋亡基因（如外逡逑源性的ＴＲＡＩＬ，ＤＲ５，邋ＦＡＳ，ＦＡＳ－Ｌ和ＴＮＦ－ａ和／或內(nèi)源性凋亡途徑的ＢＡＸ，邋ＢＡＫ逡逑

Ｐ２１和細胞周期蛋白ＣｙｃｌｉｎＤｌ的表達。結(jié)果表明：即使在ＶＰＡ濃度低至０．２５逡逑ｍｍｏｌ／Ｌ時，也能夠誘導Ｐ２１表達上升，并抑制ＣｙｃｌｉｎＤｌ的表達，即對細胞周期逡逑有阻滯作用，且效應呈時間依賴性和濃度依賴性（圖３）。逡逑２６逡逑
【學位授予單位】：廈門大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R737.9

【參考文獻】

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1 羅恒;趙印敏;陸波;張邦禹;胡剛;李玉平;;丙戊酸鈉抑制肺癌細胞H1299增殖與上調(diào)p21表達[J];中國藥學雜志;2014年19期

2 韋柳婷;馮潔;莫書榮;;PI3K-Akt信號通路與腫瘤相關(guān)性的研究進展[J];腫瘤學雜志;2014年04期

3 朱孝峰,劉宗潮,曾益新;酪氨酸激酶受體的信號轉(zhuǎn)導途徑與腫瘤治療[J];藥學學報;2002年03期

本文編號：2633642