【摘要】：HER2基因擴(kuò)增和/或過(guò)表達(dá)大約見(jiàn)于25%的乳腺癌,病人預(yù)后較差。曲妥珠單抗是一種靶向HER2受體的人源化單克隆抗體,其作為單藥或與其他藥物聯(lián)合用于伴有HER2過(guò)度表達(dá)的早期和轉(zhuǎn)移性乳腺癌病人的治療取得良好的臨床療效,能顯著延長(zhǎng)此類(lèi)患者的無(wú)病生存期;然而,對(duì)曲妥珠單抗的原發(fā)性和獲得性耐藥卻是臨床一大亟需解決的問(wèn)題。鑒此,探索特異逆轉(zhuǎn)曲妥珠單抗耐藥性的新治療策略對(duì)于提高伴有HER2過(guò)表達(dá)的乳腺癌患者的綜合療效將至關(guān)重要。在本課題研究中,我們探討了一種具有組蛋白去乙�；敢种苹钚�(HDACi)的臨床廣譜抗癲癇藥丙戊酸(VPA)在逆轉(zhuǎn)HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞曲妥珠單抗耐藥性中的作用及其分子機(jī)制。我們發(fā)現(xiàn)VPA在體外水平可明顯抑制曲妥珠單抗敏感株SKBR3和BT474細(xì)胞系以及它們相應(yīng)的曲妥珠單抗耐藥株SKBR3-Poo12和BT474-HR20細(xì)胞系的增殖,該抑制效應(yīng)呈VPA濃度和時(shí)間依賴(lài)性增強(qiáng),并伴隨著P21的表達(dá)上調(diào)及CyclinD1的表達(dá)下調(diào);同時(shí),VPA單獨(dú)作用還可顯著誘導(dǎo)上述四種細(xì)胞的Caspase依賴(lài)性細(xì)胞凋亡。更有趣的是,VPA在曲妥珠單抗敏感和耐藥細(xì)胞中不僅顯著增強(qiáng)曲妥珠單抗的抗細(xì)胞增殖作用,而且能協(xié)同促進(jìn)曲妥珠單抗誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。我們進(jìn)一步的機(jī)制研究顯示,VPA可能主要通過(guò)誘導(dǎo)靶向調(diào)控HER家族成員的MicroRNAs即miR-125a、miR-125b和miR-205的表達(dá)上調(diào),并經(jīng)其介導(dǎo)特異同時(shí)下調(diào)HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞中的HER2和HER3的表達(dá),進(jìn)而導(dǎo)致下游PI3K/Akt信號(hào)通路的靶向抑制,從而逆轉(zhuǎn)HER2陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞曲妥珠單抗的耐藥性。我們的研究為未來(lái)VPA與曲妥珠單抗聯(lián)合在HER2陽(yáng)性乳腺癌病人的綜合治療中的應(yīng)用奠定了初步的理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
【圖文】：

圖２：邐ＶＰＡ抑制ＨＥＲ２陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的克隆形成能力逡逑細(xì)胞集落克隆形成實(shí)驗(yàn)檢測(cè)不同濃度的ＶＰＡ邋（０、０．２５、０．５、１．０邋ｍｍｏｌ／Ｌ）分別作用于逡逑ＨＥＲ２陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞曲妥珠單抗敏感株ＢＴ４７４邋（Ａ）、ＳＫＢＲ３邋（Ｃ）和耐藥株ＢＴ４７４７－ＨＲ２０逡逑（Ｂ）、ＳＫＢＲ３－Ｐｏｏｌ２邋（Ｄ）后對(duì)細(xì)胞集落克隆形成的影響。左側(cè)為細(xì)胞集落克隆形成實(shí)驗(yàn)逡逑結(jié)晶紫染色結(jié)果；右側(cè)為細(xì)胞集落克隆形成實(shí)驗(yàn)克隆計(jì)數(shù)結(jié)果。所有實(shí)驗(yàn)均重復(fù)三次。逡逑＊Ｐ＜０．０５，邋＊＊Ｐ＜０．０１，邋＊＊＊Ｐ＜０．００１。逡逑２、ＶＰＡ誘導(dǎo)曲妥珠單抗敏感和耐藥的ＨＥＲ２陽(yáng)性乳腺癌細(xì)胞的Ｐ２１上調(diào)，，并逡逑抑制ＣｙｃｌｉｎＤｌ的表達(dá)逡逑目前關(guān)于ＨＤＡＣｉ抑制腫瘤增殖、阻滯細(xì)胞周期和誘導(dǎo)凋亡相關(guān)研宄是比較逡逑深入的。比如，ＨＤＡＣｉ作用于腫瘤細(xì)胞，通過(guò)上調(diào)抑癌基因Ｐ５３、Ｐ２１ＷＡＦＩ／ａＰＩ、逡逑抑制ＣｙｃｌｉｎＤ和ＣｙｃｌｉｎＡ表達(dá)以阻滯細(xì)胞周期；也可通過(guò)上調(diào)促凋亡基因（如外逡逑源性的ＴＲＡＩＬ，ＤＲ５，邋ＦＡＳ，ＦＡＳ－Ｌ和ＴＮＦ－ａ和／或內(nèi)源性凋亡途徑的ＢＡＸ，邋ＢＡＫ逡逑

Ｐ２１和細(xì)胞周期蛋白ＣｙｃｌｉｎＤｌ的表達(dá)。結(jié)果表明：即使在ＶＰＡ濃度低至０．２５逡逑ｍｍｏｌ／Ｌ時(shí)，也能夠誘導(dǎo)Ｐ２１表達(dá)上升，并抑制ＣｙｃｌｉｎＤｌ的表達(dá)，即對(duì)細(xì)胞周期逡逑有阻滯作用，且效應(yīng)呈時(shí)間依賴(lài)性和濃度依賴(lài)性（圖３）。逡逑２６逡逑
【學(xué)位授予單位】：廈門(mén)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類(lèi)號(hào)】：R737.9

【參考文獻(xiàn)】

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1 羅恒;趙印敏;陸波;張邦禹;胡剛;李玉平;;丙戊酸鈉抑制肺癌細(xì)胞H1299增殖與上調(diào)p21表達(dá)[J];中國(guó)藥學(xué)雜志;2014年19期

2 韋柳婷;馮潔;莫書(shū)榮;;PI3K-Akt信號(hào)通路與腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展[J];腫瘤學(xué)雜志;2014年04期

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本文編號(hào)：2633642