【摘要】：研究背景:隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展和人口的老齡化,急慢性主動(dòng)脈疾病的發(fā)病率和患病率也在快速增長(zhǎng)。主動(dòng)脈夾層是主動(dòng)脈疾病中的急危重癥,其發(fā)病急驟,病情兇險(xiǎn),是血管外科研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。研究主動(dòng)脈夾層的病理生理有重要意義,可以了解疾病的發(fā)生發(fā)展規(guī)律,指導(dǎo)治療。管壁炎癥對(duì)主動(dòng)脈夾層發(fā)展和預(yù)后有重要影響,在腔內(nèi)治療術(shù)后的不良事件發(fā)生過(guò)程中起著重要作用。研究夾層管壁炎癥的發(fā)生發(fā)展規(guī)律可以更深入了解夾層的病理生理及預(yù)后,而調(diào)控管壁炎癥有望增加腔內(nèi)治療的安全性,減少術(shù)后并發(fā)癥改善手術(shù)預(yù)后。研究目的:研究夾層患者主動(dòng)脈管壁炎癥變化的規(guī)律和不同治療方案對(duì)炎癥的影響,設(shè)計(jì)構(gòu)建一種新型載藥移植物,測(cè)試其性能,在構(gòu)建的夾層動(dòng)物模型體內(nèi)驗(yàn)證其對(duì)主動(dòng)脈壁炎癥的調(diào)控作用。研究方法:1.臨床研究:經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及患者知情同意,納入Stanford B型急性主動(dòng)脈夾層患者,按照治療方案不同分為1號(hào)組(腔內(nèi)治療組)、2號(hào)組(藥物治療組)、3號(hào)組(術(shù)后激素組)。入院后收集其臨床信息,分別于治療前(急性期,2-7天)以及治療后(亞急性期,8-30天)檢查,取得主動(dòng)脈影像資料(CTA)評(píng)估夾層形態(tài)變化,取得分子影像資料(PET/CT)分析TBR組內(nèi)時(shí)間變化規(guī)律及組間差異,監(jiān)測(cè)血液指標(biāo)(血常規(guī)、生化全套、CRP、IL-6、TNF-α等)比較組內(nèi)變化及組間差異。通過(guò)聯(lián)合分析臨床信息、影像學(xué)資料及血液學(xué)資料研究不同治療方法主動(dòng)脈夾層管壁炎癥的變化規(guī)律。2.器具研發(fā):使用方程建模方法,設(shè)計(jì)適用于主動(dòng)脈夾層的柔順型覆膜支架主體;使用計(jì)算機(jī)模擬(有限元分析方法),結(jié)合體外力學(xué)測(cè)試,計(jì)算不同參數(shù)對(duì)支架徑向壓強(qiáng)的影響,從而篩選出最佳的支架主體構(gòu)型;使用3D打印模具、熱定型、覆膜熱壓成型制作新型覆膜支架;使用壓力測(cè)試評(píng)估支架的透水及爆破性能,使用彎曲測(cè)試檢測(cè)支架彎曲柔順性能,使用電腦實(shí)驗(yàn)拉力機(jī)測(cè)試支架拉伸壓縮性能、覆膜剝脫力、抗撕裂力,測(cè)試支架的相變溫度,使用血管模型評(píng)估支架體外釋放性能;使用同軸靜電紡織技術(shù)(普通法和三明治法)制作不同載藥量的支架覆膜,電鏡掃描評(píng)估覆膜結(jié)構(gòu),液相色譜法測(cè)定載藥覆膜藥物釋放。使用兩因素方差分析法比較兩種載藥覆膜體外釋放規(guī)律。3.動(dòng)物實(shí)驗(yàn):在符合倫理學(xué)條件下,40頭動(dòng)物隨機(jī)分為4組:1號(hào)組(空白對(duì)照組)、2號(hào)組(夾層建模組),3號(hào)組(非載藥TEVAR組),4號(hào)組(載藥TEVAR組)。使用家豬行側(cè)開(kāi)胸改良雙角縫合法建立Stanford B型主動(dòng)脈夾層模型,于術(shù)前1天、術(shù)后3天、7天、14天分別取得主動(dòng)脈影像資料(CTA)進(jìn)行夾層形態(tài)學(xué)分析(夾層長(zhǎng)度、真假腔直徑比、裂口數(shù)目、內(nèi)臟動(dòng)脈受累情況等);取得分子影像資料(PET/CT),測(cè)量主動(dòng)脈病變區(qū)TBR,按時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行組內(nèi)比較及組間比較,分析夾層管壁炎癥時(shí)間變化規(guī)律和不同治療的影響;取得血液指標(biāo)(血常規(guī)、生化全套、CRP、IL-6、TNF-α)進(jìn)行全身炎癥分析;取得主動(dòng)脈夾層病理標(biāo)本進(jìn)行常規(guī)染色(HE染色)尋找炎癥細(xì)胞,進(jìn)行CD68免疫組化尋找巨噬細(xì)胞,與PET/CT進(jìn)行印證。通過(guò)聯(lián)合分析影像學(xué)資料、血液學(xué)資料及病理資料,總結(jié)主動(dòng)脈夾層管壁炎癥的發(fā)展規(guī)律。結(jié)果:1.臨床研究:本研究自2016年1月至2017年12月,共納入我科收治的B型夾層患者49人,三組病例的年齡、性別比例、身高、體重、血壓、心率及合并疾病包括高血壓病、冠心病、COPD均無(wú)明顯差異。三組患者的實(shí)驗(yàn)室檢查資料比較:治療前白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、肌酐、D-二聚體、C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α均無(wú)差異,治療后:白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞3號(hào)組(術(shù)后激素組)比1號(hào)組(腔內(nèi)治療組)、2號(hào)組(藥物治療組)明顯升高(14.32±1.06vs 5.78±1.06,P0.0001;14.32±1.06vs 4.88±0.88,P0.0001);血小板水平1號(hào)組(腔內(nèi)治療組)、3號(hào)組(術(shù)后激素組)較2號(hào)組(藥物治療組)明顯降低(204±35.13vs249±30.85,P=0.0326;198±44.92 vs249±30.85,P=0.0064)D-二聚體1號(hào)組(腔內(nèi)治療組))和3號(hào)組(術(shù)后激素組)比2號(hào)組(藥物治療組)明顯升高(10.0±1.31vs 4.2±1.84,P0.0001;8.8±0.93 vs 4.2±1.84,P0.0001);血紅蛋白、肌酐水平術(shù)后三組無(wú)明顯差異;C-反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α1號(hào)組(腔內(nèi)治療組)比2號(hào)組(藥物治療組)、3號(hào)組(術(shù)后激素組)明顯升高,3號(hào)組(術(shù)后激素組)較2號(hào)組(藥物治療組)更低。三組患者的PET/CT影像資料(TBR)治療前三組比較無(wú)明顯差異(P=0.164),術(shù)后TBR三組比較有差異(P=0.009)。三組樣本TBR組內(nèi)前后比較,1號(hào)組(腔內(nèi)治療組)TBR術(shù)后(1.75±0.12)較治療前(1.52±0.11)明顯升高(P0.05);2號(hào)組(藥物治療組)TBR(1.75±0.16vs1.6±0.14)變化不明顯(P0.05);3號(hào)組(術(shù)后激素組)術(shù)后TBR(1.42±0.1)較治療前(1.67±0.17)明顯降低(P0.05)。三組樣本術(shù)后TBR組間比較:1號(hào)組(腔內(nèi)治療組)術(shù)后TBR較2號(hào)組(藥物治療組)高(1.92±0.23VS1.59±0.05,P=0.019);3號(hào)組(術(shù)后激素組)術(shù)后TBR較2號(hào)組(藥物治療組)(1.30±0.05VS1.59±0.05,P=0.0352)低;1號(hào)組(腔內(nèi)治療組)術(shù)后TBR較3號(hào)組(術(shù)后激素組)高(1.92±0.23VS1.30±0.05,P0.0001)。2.器具研發(fā):有限元仿真分析方法所得到的支架徑向支撐力與實(shí)物儀器測(cè)試結(jié)果有著很好的吻合性。分析發(fā)現(xiàn),絲徑與徑向壓強(qiáng)成正比,螺距對(duì)支架壓強(qiáng)無(wú)影響,波頭數(shù)、波幅與徑向壓強(qiáng)成反比。支架體外測(cè)試:覆膜透水、爆破性能合格,支架的彎曲系數(shù)在1.0-1.13,拉伸壓縮系數(shù)在為0.42±0.03 N/mm,覆膜最大剝脫力為13.7±1.19N,覆膜抗撕裂力106±9.88 N,支架主體相變溫度27.58±4.60℃,體外輸送、釋放、定位性能良好。同軸靜電紡絲:10%PCL作為芯層時(shí),泰勒錐及電紡絲的形成非常明顯且穩(wěn)定。同軸靜電紡絲纖維的直徑1.52±0.26 um。常規(guī)同軸電紡絲法使用0.01、0.05、0.1、0.5、1mg五個(gè)載藥量梯度制造載藥覆膜,使用液相色譜法測(cè)定藥物體外釋放,使用兩因素ANOVA法分析載藥量和時(shí)間對(duì)釋放的影響發(fā)現(xiàn):(1)載藥量為0.05mg的覆膜其釋放比例與其他載藥量相比有明顯差異(P0.0001),其余載藥量之間相比無(wú)差異;(2)釋放第1、2天與其他時(shí)間有差異(P0.0001),而4-14天釋放比例無(wú)差異�！叭髦巍狈ㄍS電紡絲法制造載藥覆膜的體外釋放,使用0.01、0.05、0.1、0.5、1mg五個(gè)載藥量梯度制造覆膜,使用兩因素ANOVA法分別分析載藥量和時(shí)間對(duì)釋放的影響發(fā)現(xiàn):(1)載藥量為1mg和0.5mg兩種覆膜其釋放比例隨時(shí)間變化前后有明顯差異;0.01、0.05、0.1mg載藥量覆膜其釋放比例在1-8天隨時(shí)間變化前后有明顯差異,而8-14天釋放比例變化不再有明顯差異;(2)各載藥量樣品釋放第1-8天與其他時(shí)間有差異(P0.0001),而8-14天各不同載藥量釋放比例無(wú)差異�！叭髦巍狈ê推胀ㄍS電紡絲法制造載藥覆膜的體外釋放比較,前者控釋效果好。3.動(dòng)物實(shí)驗(yàn):假手術(shù)及夾層建模成功率100%,夾層病變長(zhǎng)度191.7±29.7mm,遠(yuǎn)端裂口位置數(shù)目4±0.8,內(nèi)臟動(dòng)脈的受累情況:左腎動(dòng)脈受累50%,右腎動(dòng)脈受累20%,腹腔干受累20%,腸系膜上受累30%,14天夾層假腔通暢率為83.3%。降主動(dòng)脈病變區(qū)域TBR組間比較:術(shù)前四組無(wú)明顯差別;術(shù)后3天1(空白對(duì)照組)、4號(hào)組(載藥TEVAR組)無(wú)差別,其余均較高;術(shù)后7天1(空白對(duì)照組)、4號(hào)組(載藥TEVAR組)無(wú)差別,其余均較高;術(shù)后14天1(空白對(duì)照組)、4號(hào)組(載藥TEVAR組)無(wú)差別,2(夾層建模組)、3號(hào)組(非載藥TEVAR組)無(wú)差別,2(夾層建模組)、3號(hào)組(非載藥TEVAR組)較1(空白對(duì)照組)、4號(hào)組(載藥TEVAR組)高。四組血液學(xué)資料:四組動(dòng)物術(shù)前WBC、CRP、IL-6、TNF-α水平均無(wú)明顯差異;術(shù)后WBC:術(shù)后第3天各組均無(wú)差異;第5天起:1號(hào)組(空白對(duì)照組)和4號(hào)組(載藥TEVAR組)無(wú)差異;2號(hào)組(夾層建模組)和3號(hào)組(非載藥TEVAR組)無(wú)差異;其他兩兩比較均有差異;術(shù)后CRP:1號(hào)組(空白對(duì)照組)和4號(hào)組(載藥TEVAR組)無(wú)差異;其他兩兩比較均有差異;術(shù)后IL-6:1號(hào)組(空白對(duì)照組)和4號(hào)組(載藥TEVAR組)無(wú)差異;其他兩兩比較均有差異;術(shù)后第14天1、2組和2、4組無(wú)差異,均降至接近術(shù)前水平;術(shù)后TNF-α:1號(hào)組(空白對(duì)照組)和4號(hào)組(載藥TEVAR組)無(wú)差異;其他兩兩比較均有差異;術(shù)后第14天1、2組和2、4組無(wú)差異,均降至接近術(shù)前水平。病理切片觀察到炎癥細(xì)胞規(guī)律與PET/CT相符。結(jié)論:PET/CT分子影像可以精確、無(wú)創(chuàng)的檢測(cè)主動(dòng)脈夾層管壁炎癥,結(jié)合血液學(xué)檢查更有效評(píng)估夾層的病理生理特點(diǎn)。夾層急性期和亞急性期內(nèi)存在管壁的炎癥,腔內(nèi)治療能從解剖上修復(fù)夾層,誘導(dǎo)假腔血栓,同時(shí)會(huì)增強(qiáng)管壁炎癥;術(shù)后經(jīng)靜脈全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以明顯減輕術(shù)后全身和管壁局部的炎癥。然靜脈短期應(yīng)用激素的效果尚待進(jìn)一步研究。使用方程建模方法可以設(shè)計(jì)出適用于主動(dòng)脈夾層的柔順型覆膜支架主體,通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬有限元分析方法,篩選出最佳的支架主體構(gòu)型,結(jié)果得到了體外力學(xué)測(cè)試的驗(yàn)證;使用3D打印模具、熱定型、覆膜熱壓成型制作出的新型柔順型覆膜支架,其透水及爆破性能、彎曲柔順性能、拉伸壓縮性能、覆膜剝脫力、抗撕裂力以及體外釋放性能良好;使用同軸靜電紡織技術(shù)可以制作出控釋的載甲強(qiáng)龍覆膜,其紡絲結(jié)構(gòu)良好,三明治法同軸靜電紡織制造的載藥覆膜較普通同軸靜電紡織法制造的載藥覆膜有更好的控釋性能。
【圖文】：

圖 1-1 技術(shù)路線圖（二）納入與排除標(biāo)準(zhǔn)本研究取得長(zhǎng)海醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，符合赫爾辛基宣言。所有入組患者均取面知情同意書(shū)。所有入組患者均經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（Computed tomographngiography，CTA）確診為 Stanford B 型主動(dòng)脈夾層；發(fā)病時(shí)間均在 30 天之內(nèi)無(wú)慢性者，按照 IRAD 分期[1]均處于超急性期（24 小時(shí)內(nèi)）、急性期（2-7 天）或亞急性期（8），經(jīng)藥物治療后病情穩(wěn)定無(wú)需急癥手術(shù)，完成隨訪共 49 例患者。按照治療方案不為以下 3 組。1 號(hào)組（腔內(nèi)治療組）：共 15 例，經(jīng)臨床及影像學(xué)（主動(dòng)脈 CTA 必要時(shí)加做心臟）檢查確診為主動(dòng)脈夾層（包含第一裂口位于降主動(dòng)脈逆行撕裂至主動(dòng)脈弓和僅累主動(dòng)脈的 Stanford B 型夾層），經(jīng)藥物治療病情較穩(wěn)定后，于亞急性期接受腔內(nèi)治療2 號(hào)組（藥物治療組）：共 16 例，經(jīng)臨床及影像學(xué)（主動(dòng)脈 CTA）檢查確診為主夾層（非復(fù)雜性 Stanford B 型），經(jīng)治療后病情穩(wěn)定，使用藥物控制血壓治療并隨訪

三）三組患者的 PET/CT 影像資料組樣本組間治療前、后分別比較 圖檢驗(yàn)三組病例治療前（pre）、術(shù)后（post）TBR 符合正態(tài)分布；三組病e）、術(shù)后（post）TBR 方差齊性檢測(cè)：治療前 P=0.593，術(shù)后 P=0.745，均 P>0使用單因素方差分析，治療前 TBR 三組比較無(wú)明顯差異（P=0.164），術(shù)后有差異（P=0.009）。三組病例治療后 TBR 組間比較:1 號(hào)組（腔內(nèi)治療組較 2 號(hào)組（藥物治療組）高(1.74±0.13vs 1.59±0.17, P=0.0114); 3 號(hào)組（術(shù)后 TBR 較 2 號(hào)組（藥物治療組）低(1.43±0.11vs 1.59±0.17, P= 0.0027)；1 號(hào)組）術(shù)后 TBR 較 3 號(hào)組（術(shù)后激素組）高（(1.74±0.13vs1.43±0.11，，P<0.00表 1-4 三組病例治療前后夾層區(qū)域 TBR1 號(hào)組（n=15） 2 號(hào)組（n=16） 3 號(hào)（n=18）治療前 1.52±0.12 1.55±0.1 1.60±0.15治療后 1.74±0.13 1.59±0.17 1.43±0.11
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍海軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2018
【分類號(hào)】：R654.3;R318.08

【參考文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前2條

1 崔佳森;梅志軍;景在平;張健;王利新;;內(nèi)膜片雙角縫合法建立犬Stanford B型主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤模型[J];第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào);2007年09期

2 王利新,湯敬東,景在平,崔佳森,熊江,梅志軍;StanfordB型夾層動(dòng)脈瘤模型的建立[J];外科理論與實(shí)踐;2005年01期

本文編號(hào)：2610851