本文選題：組胺 + 星形膠質(zhì)細(xì)胞　； 參考：《浙江大學(xué)》2015年博士論文

【摘要】：脊髓損傷(spinal cord injury, SCI)是指脊髓遭受的直接或間接性損傷,會(huì)導(dǎo)致患者損傷平面以下部分或是完全喪失運(yùn)動(dòng)功能和感覺功能,并且其并發(fā)癥可能涉及到血管、呼吸、胃腸道、泌尿等多個(gè)系統(tǒng),導(dǎo)致患者生活無法自理,給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)。脊髓損傷后的病理生理過程可以分為原發(fā)性損傷(primary injury)和繼發(fā)性損傷(secondary injury)。原發(fā)性損傷是指脊髓遭受到的機(jī)械性或物理傷害,后果是不可逆的。繼發(fā)性損傷是指發(fā)生于脊髓原發(fā)性創(chuàng)傷后的一系列病理生理的改變,包括：缺血缺氧、興奮性神經(jīng)毒性、炎癥、膠質(zhì)細(xì)胞過度活化和瘢痕形成等,其中在損傷后期形成的瘢痕是影響神經(jīng)再生及功能恢復(fù)的主要因素。繼發(fā)性損傷是一種細(xì)胞和分子水平的動(dòng)態(tài)變化過程,可持續(xù)數(shù)小時(shí)到數(shù)周,其過程是可逆的,因此針對(duì)繼發(fā)損傷后的各種病理變化為靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)治療是當(dāng)今神經(jīng)科學(xué)家尋求治療脊髓損傷的重要策略之一。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,組胺是一種非常重要的神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)。本課題組前期的研究發(fā)現(xiàn),組胺具有抗興奮性毒性的神經(jīng)保護(hù)作用,其機(jī)制可能與上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞的谷氨酸合成酶(glutamine synthetase, GS)和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體GLT-1相關(guān)。這些數(shù)據(jù)提示,在CNS損傷過程中,組胺可能通過調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞而發(fā)揮一定的功能。大量的研究報(bào)道已經(jīng)證實(shí),腦缺血后組胺水平上調(diào),并在腦缺血損傷中發(fā)揮保護(hù)作用,其機(jī)制很可能是與調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞功能相關(guān)。在脊髓損傷后2h,局部組織內(nèi)組胺水平會(huì)顯著升高,有研究認(rèn)為升高的組胺可能導(dǎo)致血管對(duì)其他血管活性物質(zhì)的敏感性增強(qiáng)。但是,組胺是否參與調(diào)節(jié)SCI后運(yùn)動(dòng)功能性恢復(fù),特別是對(duì)膠質(zhì)瘢痕形成的影響尚不清楚。本課題研究了組胺在SCI病理生理過程中的保護(hù)性作用及其對(duì)膠質(zhì)瘢痕形成的影響。本課題首先采用外源性局部給予組胺的方法研究組胺的作用。大鼠進(jìn)行脊髓T10右側(cè)半橫斷損傷后,進(jìn)行Basso, Beattie and Bresnahan (BBB)運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分和足跡分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)組胺處理組大鼠在第28d的運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)情況顯著優(yōu)于單純損傷組。進(jìn)一步HE染色、LFB染色及GFAP免疫組化染色等病理形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn),組胺可以顯著降低損傷局部的壞死面積,減少局部的脫髓鞘現(xiàn)象。并且,免疫熒光、DAB染色和免疫印跡等結(jié)果顯示,組胺處理后損傷處的GFAP和neurocan表達(dá)降低,膠質(zhì)瘢痕的厚度和體積明顯減少,而神經(jīng)絲纖維NF-200的表達(dá)顯著增加,并且可見越過膠質(zhì)瘢痕生長(zhǎng),提示組胺可以抑制膠質(zhì)瘢痕形成促進(jìn)軸突再生。為了進(jìn)一步驗(yàn)證組胺在SCI病理生理過程中的作用,我們采用了組氨酸脫羧酶基因敲除小鼠(Histidine decarboxylase knockout, HDC-KO)。結(jié)果顯示,缺乏內(nèi)源性組胺的小鼠在進(jìn)行脊髓半橫斷損傷后,其BMS評(píng)分也顯著低于WT組,組織損傷、脫髓鞘情況以及星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活和增殖程度均比WT小鼠嚴(yán)重。此外,GFAP免疫熒光和免疫印跡實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),給予苯海拉明選擇性拮抗H1受體后,可以逆轉(zhuǎn)組胺對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞激活的抑制作用,并且可以顯著增加GFAP陽性表達(dá)的星形膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量。同時(shí),在體外劃痕實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn),苯海拉明可以逆轉(zhuǎn)組胺對(duì)星形膠質(zhì)細(xì)胞抑制增殖的作用,顯著增加星形膠質(zhì)細(xì)胞BrdU+細(xì)胞數(shù)量。而西咪替丁,選擇性H2受體拮抗劑,在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均對(duì)組胺的抗星形膠質(zhì)細(xì)胞激活和增殖的作用沒有影響。綜上所述,本研究表明組胺可以通過激活H1受體,抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞活化和增殖,進(jìn)而減少膠質(zhì)瘢痕,從而促進(jìn)髓鞘再生,改善SCI后的自主運(yùn)動(dòng)功能。本研究為組胺及其相關(guān)藥物對(duì)SCI治療提供了理論基礎(chǔ)。
[Abstract]:Spinal cord injury ( SCI ) refers to the direct or indirect injury to the spinal cord , which leads to the partial or complete loss of motor function and sensory function in the patient ' s injured plane , and its complications may involve multiple systems such as blood vessels , respiratory , gastrointestinal , urinary , etc . , resulting in a heavy burden on the family and society . The pathological process after spinal cord injury can be divided into primary injury and secondary injury . Neuroprotective effects of histamine in the pathogenesis of spinal cord injury were studied . The results showed that the effect of histamine on astrocyte activation and proliferation was significantly increased after half - transection injury of spinal cord was performed in mice lacking endogenous histamine . In addition , the effects of histamine on astrocyte activation and proliferation of astrocytes were significantly increased after the selective antagonism of H1 receptor .
【學(xué)位授予單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R651.2

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本文編號(hào)：1933818