本文選題：組胺 + 星形膠質(zhì)細胞�。� 參考：《浙江大學》2015年博士論文

【摘要】：脊髓損傷(spinal cord injury, SCI)是指脊髓遭受的直接或間接性損傷,會導致患者損傷平面以下部分或是完全喪失運動功能和感覺功能,并且其并發(fā)癥可能涉及到血管、呼吸、胃腸道、泌尿等多個系統(tǒng),導致患者生活無法自理,給家庭和社會帶來沉重的負擔。脊髓損傷后的病理生理過程可以分為原發(fā)性損傷(primary injury)和繼發(fā)性損傷(secondary injury)。原發(fā)性損傷是指脊髓遭受到的機械性或物理傷害,后果是不可逆的。繼發(fā)性損傷是指發(fā)生于脊髓原發(fā)性創(chuàng)傷后的一系列病理生理的改變,包括：缺血缺氧、興奮性神經(jīng)毒性、炎癥、膠質(zhì)細胞過度活化和瘢痕形成等,其中在損傷后期形成的瘢痕是影響神經(jīng)再生及功能恢復的主要因素。繼發(fā)性損傷是一種細胞和分子水平的動態(tài)變化過程,可持續(xù)數(shù)小時到數(shù)周,其過程是可逆的,因此針對繼發(fā)損傷后的各種病理變化為靶點進行干預治療是當今神經(jīng)科學家尋求治療脊髓損傷的重要策略之一。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,組胺是一種非常重要的神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)。本課題組前期的研究發(fā)現(xiàn),組胺具有抗興奮性毒性的神經(jīng)保護作用,其機制可能與上調(diào)星形膠質(zhì)細胞的谷氨酸合成酶(glutamine synthetase, GS)和谷氨酸轉運體GLT-1相關。這些數(shù)據(jù)提示,在CNS損傷過程中,組胺可能通過調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細胞而發(fā)揮一定的功能。大量的研究報道已經(jīng)證實,腦缺血后組胺水平上調(diào),并在腦缺血損傷中發(fā)揮保護作用,其機制很可能是與調(diào)控星形膠質(zhì)細胞功能相關。在脊髓損傷后2h,局部組織內(nèi)組胺水平會顯著升高,有研究認為升高的組胺可能導致血管對其他血管活性物質(zhì)的敏感性增強。但是,組胺是否參與調(diào)節(jié)SCI后運動功能性恢復,特別是對膠質(zhì)瘢痕形成的影響尚不清楚。本課題研究了組胺在SCI病理生理過程中的保護性作用及其對膠質(zhì)瘢痕形成的影響。本課題首先采用外源性局部給予組胺的方法研究組胺的作用。大鼠進行脊髓T10右側半橫斷損傷后,進行Basso, Beattie and Bresnahan (BBB)運動功能評分和足跡分析,結果發(fā)現(xiàn)組胺處理組大鼠在第28d的運動功能康復情況顯著優(yōu)于單純損傷組。進一步HE染色、LFB染色及GFAP免疫組化染色等病理形態(tài)學研究發(fā)現(xiàn),組胺可以顯著降低損傷局部的壞死面積,減少局部的脫髓鞘現(xiàn)象。并且,免疫熒光、DAB染色和免疫印跡等結果顯示,組胺處理后損傷處的GFAP和neurocan表達降低,膠質(zhì)瘢痕的厚度和體積明顯減少,而神經(jīng)絲纖維NF-200的表達顯著增加,并且可見越過膠質(zhì)瘢痕生長,提示組胺可以抑制膠質(zhì)瘢痕形成促進軸突再生。為了進一步驗證組胺在SCI病理生理過程中的作用,我們采用了組氨酸脫羧酶基因敲除小鼠(Histidine decarboxylase knockout, HDC-KO)。結果顯示,缺乏內(nèi)源性組胺的小鼠在進行脊髓半橫斷損傷后,其BMS評分也顯著低于WT組,組織損傷、脫髓鞘情況以及星形膠質(zhì)細胞的激活和增殖程度均比WT小鼠嚴重。此外,GFAP免疫熒光和免疫印跡實驗發(fā)現(xiàn),給予苯海拉明選擇性拮抗H1受體后,可以逆轉組胺對星形膠質(zhì)細胞激活的抑制作用,并且可以顯著增加GFAP陽性表達的星形膠質(zhì)細胞數(shù)量。同時,在體外劃痕實驗中也發(fā)現(xiàn),苯海拉明可以逆轉組胺對星形膠質(zhì)細胞抑制增殖的作用,顯著增加星形膠質(zhì)細胞BrdU+細胞數(shù)量。而西咪替丁,選擇性H2受體拮抗劑,在體內(nèi)外實驗中均對組胺的抗星形膠質(zhì)細胞激活和增殖的作用沒有影響。綜上所述,本研究表明組胺可以通過激活H1受體,抑制星形膠質(zhì)細胞活化和增殖,進而減少膠質(zhì)瘢痕,從而促進髓鞘再生,改善SCI后的自主運動功能。本研究為組胺及其相關藥物對SCI治療提供了理論基礎。
[Abstract]:Spinal cord injury ( SCI ) refers to the direct or indirect injury to the spinal cord , which leads to the partial or complete loss of motor function and sensory function in the patient ' s injured plane , and its complications may involve multiple systems such as blood vessels , respiratory , gastrointestinal , urinary , etc . , resulting in a heavy burden on the family and society . The pathological process after spinal cord injury can be divided into primary injury and secondary injury . Neuroprotective effects of histamine in the pathogenesis of spinal cord injury were studied . The results showed that the effect of histamine on astrocyte activation and proliferation was significantly increased after half - transection injury of spinal cord was performed in mice lacking endogenous histamine . In addition , the effects of histamine on astrocyte activation and proliferation of astrocytes were significantly increased after the selective antagonism of H1 receptor .
【學位授予單位】：浙江大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R651.2

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本文編號：1933818