本文選題：骨關(guān)節(jié)炎 + 軟骨細(xì)胞　； 參考：《深圳大學(xué)》2017年碩士論文

【摘要】：骨關(guān)節(jié)炎(Osteoarthritis,OA)是一種以關(guān)節(jié)軟骨損傷、骨質(zhì)增生及關(guān)節(jié)腔隙變窄為特征的慢性退變性疾病,表現(xiàn)為疼痛和活動(dòng)受限,嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。我國(guó)受累及患者達(dá)1.5億以上,是老年人致殘的主要原因之一,但其病理機(jī)制仍不清楚,還缺乏有效的治療手段。軟骨細(xì)胞是軟骨組織中的主要成分,軟骨細(xì)胞的減少及功能障礙是引起OA的重要原因,針對(duì)軟骨細(xì)胞病理改變的機(jī)制研究將有利于OA疾病的認(rèn)識(shí)和干預(yù)。NUCKS是細(xì)胞核內(nèi)廣泛存在的酪蛋白及周期蛋白依賴性激酶的底物,通過轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)胰島素受體(insulin receptor,IR)的表達(dá),影響細(xì)胞的能量代謝及穩(wěn)態(tài),而胰島素是調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞代謝的重要物質(zhì),胰島素依賴的自噬調(diào)節(jié)會(huì)影響軟骨細(xì)胞的命運(yùn)。所以,本項(xiàng)研究目的證明NUCKS是否能決定軟骨細(xì)胞的命運(yùn)。在半月板內(nèi)側(cè)韌帶切除誘導(dǎo)的骨關(guān)節(jié)炎模型(destabilization of the medial meniscus,DMM)中,通過組織病理學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),與野生型小鼠相比,NUCKS基因缺陷小鼠關(guān)節(jié)軟骨的損傷程度明顯減輕。所以,在OA中,NUCKS基因缺陷對(duì)軟骨細(xì)胞具有保護(hù)作用。進(jìn)一步研究中,我們提取和培養(yǎng)兩種小鼠關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞,通過凋亡檢測(cè)發(fā)現(xiàn),與野生型小鼠軟骨細(xì)胞相比,NUCKS缺陷小鼠軟骨細(xì)胞的凋亡數(shù)目明顯減少。通過對(duì)胰島素依賴的自噬通路中的分子表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn),NUCKS缺陷小鼠軟骨細(xì)胞的自噬水平顯著高于野生型小鼠,而IR的蛋白表達(dá)明顯降低。軟骨細(xì)胞在高胰島素水平刺激下,野生型小鼠軟骨細(xì)胞的IR表達(dá)增加,自噬水平受到抑制,凋亡細(xì)胞增加,而NUCKS基因缺陷使IR表達(dá)降低,保持高自噬水平,抑制細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,通過高脂飲食造成小鼠胰島素抵抗,增加血液中胰島素水平,在此基礎(chǔ)上在所有實(shí)驗(yàn)小鼠右后腿關(guān)節(jié)造DMM模型,通過組織病理學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),與NUCKS基因缺陷小鼠相比,野生型小鼠關(guān)節(jié)軟骨的損傷明顯加重。所以,NUCKS基因缺陷通過胰島素依賴的自噬調(diào)節(jié)保護(hù)軟骨細(xì)胞。綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn):NUCKS基因缺陷對(duì)軟骨細(xì)胞具有保護(hù)作用,它通過抑制IR的表達(dá),阻斷高濃度胰島素對(duì)自噬水平的抑制,從而提高軟骨細(xì)胞相對(duì)的自噬水平,抑制細(xì)胞的凋亡。所以,NUCKS是OA疾病進(jìn)程中的重要調(diào)控分子,它可能成為OA治療及藥物研發(fā)的重要靶點(diǎn)。
[Abstract]:楠ㄥ叧鑺傜値(Osteoarthritis,OA)鏄竴縐嶄互鍏寵妭杞鎹熶激,楠ㄨ川澧炵敓鍙?qiáng)鍏宠妭鑵旈殭鍙樈H勪負(fù)鐗瑰緛鐨勬參鎬ч，

本文編號(hào)：1770965