【摘要】：心血管疾病在目前和以后相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)都會(huì)是人類死亡的首要因素。當(dāng)前對(duì)心血管疾病的主要治療手段有藥物治療、外科手術(shù)治療和介入治療等。而血管支架介入術(shù)因其具有創(chuàng)傷小、術(shù)后即刻效果顯著、術(shù)后可較長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮效果等特點(diǎn)成為目前臨床上應(yīng)對(duì)心血管疾病常用的方法之一。在30多年的研發(fā)使用過(guò)程中,血管支架由最初的經(jīng)皮球囊成形術(shù),經(jīng)歷了藥物洗脫支架,全降解支架以及各種新型功能型支架。然而,雖然歷經(jīng)更迭,目前的血管支架仍面臨植入后再狹窄和晚期血栓的問(wèn)題,血管支架表面改性研究任重而道遠(yuǎn)。NO是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的重要生物效應(yīng)分子,它可以通過(guò)激活細(xì)胞中的cGMP通路抑制平滑肌增生和血小板黏附激活。基于NO釋放的改性策略在心血管表面改性中占據(jù)重要的地位,其中NO(或者NO供體)裝載和NO催化劑固定是主要的兩種NO釋放策略。而受限于裝載劑量,NO裝載策略很難在血管支架表面長(zhǎng)期發(fā)揮其效用。相比之下,NO催化型表面可以持續(xù)利用血液中內(nèi)源型供體催化釋放NO,更適用于血管支架表面改性。常用的NO催化策略有雙硒、雙硫鍵催化和過(guò)渡金屬離子催化(Cu~(2+),Hg~(2+),Fe~(2+),Ag~+等)。然而血管支架常用基材316L不銹鋼是一種惰性金屬,表面缺乏反應(yīng)性基團(tuán),難以實(shí)現(xiàn)NO催化單元的表面固定�；诖�,本論文采用金屬-酚(胺)化學(xué),利用銅離子和酚(胺)的配位作用,構(gòu)建了幾種銅酚合結(jié)構(gòu),實(shí)現(xiàn)了對(duì)植入材料的表面NO催化單元固定。本論文首先通過(guò)銅離子和三種酚胺類:多巴胺、去甲基腎上腺素、單寧酸配位構(gòu)建了三種多功能涂層。該涂層結(jié)合了銅離子的抗菌能力,酚類的抗炎能力以及銅離子催化NO供體釋放NO進(jìn)而抗凝的能力,成功在一種表面實(shí)現(xiàn)多種功能。首先通過(guò)多種材料學(xué)表征手段解析了涂層的化學(xué)組成,發(fā)現(xiàn)涂層的基本結(jié)構(gòu)單元為銅和酚(胺)的配位結(jié)構(gòu)。隨后分別通過(guò)抗菌實(shí)驗(yàn)、DPPH自由基清除檢測(cè)、巨噬細(xì)胞種植、半體內(nèi)實(shí)驗(yàn)等證明了該涂層具有抗菌,抗炎以及抗凝的功能,細(xì)胞毒性和體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也在一定程度上說(shuō)明了涂層具有生物安全性,可以用于體內(nèi)外血液接觸材料的表面改性。在論證了金屬-酚(胺)化學(xué)作為血液接觸材料的可行性后,靈感于貽貝粘附蛋白,本文在金屬-酚(胺)體系中引入另外一種NO催化單元,即硒代胱胺。利用雙端胺基的硒代胱胺和多巴通過(guò)共價(jià)結(jié)合形成穩(wěn)定的酚胺網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),然后通過(guò)銅離子作為交聯(lián)劑將上述酚胺網(wǎng)絡(luò)配位交聯(lián),最終形成穩(wěn)定可控的NO催化涂層。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,涂層的NO催化能力可以通過(guò)控制涂層制備時(shí)的Cu~(2+)投料濃度來(lái)控制,而對(duì)涂層進(jìn)行了最長(zhǎng)60天的PBS(含供體GSNO/GSH 10μM)浸泡后,涂層的NO催化能力仍有44%的保持,說(shuō)明該涂層是一種可控穩(wěn)定的NO催化涂層。60天的支架植入結(jié)果顯示,相較于316L不銹鋼支架,改性后支架可以顯著抑制內(nèi)膜增生,是一種適用于血管支架表面改性的NO催化策略。為了加速血管支架內(nèi)皮化,本論文利用金屬-酚(胺)涂層表面的酚羥基接枝了REDV-SH。REDV是一種特異性促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞黏附的短肽,它的引入賦予了支架特異性黏附內(nèi)皮細(xì)胞的能力。在內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的競(jìng)爭(zhēng)性黏附中,具有NO@REDV雙功能的涂層展現(xiàn)出了特異性黏附內(nèi)皮細(xì)胞同時(shí)抑制平滑肌細(xì)胞的能力。7天的支架植入實(shí)驗(yàn)證明,該涂層可以有效促進(jìn)支架表面內(nèi)皮化,30天的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,該涂層在促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞黏附的同時(shí)能有效地抑制內(nèi)膜增生。為血管支架雙功能表面修飾提供了新的思路。綜上,基于不同的臨床要求,本研究利用金屬-酚(胺)化學(xué)構(gòu)建了三種NO催化涂層,三種涂層在設(shè)計(jì)理念上呈現(xiàn)了結(jié)構(gòu)和功能上的遞進(jìn)關(guān)系。體內(nèi)外材料和生物學(xué)實(shí)驗(yàn)從不同角度探討了三種涂層的結(jié)構(gòu)和功能。多功能銅-酚(胺)涂層的構(gòu)建為臨床短期血液接觸材料設(shè)計(jì)提供了思路;貽貝靈感NO催化涂層的構(gòu)建,以結(jié)構(gòu)單元實(shí)現(xiàn)催化效果,為NO理療氣體催化提供了新的靈感;NO@REDV雙功能構(gòu)建有效利用了金屬-酚(胺)涂層的兩個(gè)結(jié)構(gòu)單元,為血管支架雙功能表面修飾提供了新的思路。這些研究證明了金屬-酚(胺)化學(xué)是一種有效的血液接觸類材料改性策略,也為設(shè)計(jì)新一代NO催化策略血管支架提供了新的思路和技術(shù)支撐。
【學(xué)位授予單位】：西南交通大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R318.1;TG174.4;R54
【圖文】：

病變過(guò)程中（圖1-1），血液中的白細(xì)胞首先黏附到激活的內(nèi)皮細(xì)胞表面，隨后白細(xì)胞遷移到內(nèi)皮細(xì)胞下層即中膜層，此時(shí)的單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，并通過(guò)吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞。隨著病灶的演化，平滑肌細(xì)胞逐漸由中膜層遷移到內(nèi)膜層。同時(shí)隨著內(nèi)皮細(xì)胞功能的逐漸紊亂，平滑肌細(xì)胞也呈現(xiàn)出過(guò)度增生的狀態(tài)，同時(shí)其表面分泌大量如膠原、彈性蛋白和蛋白聚糖等細(xì)胞外基質(zhì)。斑塊形成過(guò)程中，內(nèi)核部分的平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞會(huì)逐漸死亡并流出內(nèi)容物，同時(shí)在斑塊的中心殘留大量細(xì)胞外脂質(zhì)和膽固醇結(jié)晶，這些

以在在血管的狹窄部分?jǐn)U張并植入，起到對(duì)病變狹窄血管起到持續(xù)的支撐作用，以維持血管的通暢，進(jìn)而治療因動(dòng)脈血管狹窄而引起的病癥。目前，支架植入術(shù)已成為CVD微創(chuàng)治療最重要的手段之一，并成為最常見(jiàn)的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（圖1-2）。在幾十年的發(fā)展過(guò)程中，隨著研究者們對(duì)支架，血液以及血管之間相互作用的理解越來(lái)越深入，數(shù)代支架已經(jīng)相繼問(wèn)世并廣泛應(yīng)用于臨床。第一代支架是以惰性裸金屬為材料研制而成的裸金屬支架（BMS），盡管有許多報(bào)道表明植入BMS后支架內(nèi)再狹窄（ISR）

圖 1-3 四種主要支架之間的相互關(guān)系面內(nèi)皮化的表面改性述，再內(nèi)皮化對(duì)支架的植入成功起到至關(guān)重要的作用。作，內(nèi)皮細(xì)胞可以通過(guò)分泌如肝素，NO等抗凝血分子來(lái)構(gòu)成的內(nèi)皮細(xì)胞具有以下功能：1）調(diào)節(jié)血液和組織之間的分子維持血管暢通; 3）維持血管穩(wěn)態(tài)和修復(fù); 4）在血管生成和; 5）維持血管張力和調(diào)節(jié)血流以維護(hù)整個(gè)脈管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。集、增殖、遷移和功能正�；瘜�(duì)于快速的血管愈合和完全皮細(xì)胞黏附的表面改性

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7 邢s

本文編號(hào)：2801204