【摘要】：心血管疾病在目前和以后相當長時間內都會是人類死亡的首要因素。當前對心血管疾病的主要治療手段有藥物治療、外科手術治療和介入治療等。而血管支架介入術因其具有創(chuàng)傷小、術后即刻效果顯著、術后可較長時間發(fā)揮效果等特點成為目前臨床上應對心血管疾病常用的方法之一。在30多年的研發(fā)使用過程中,血管支架由最初的經(jīng)皮球囊成形術,經(jīng)歷了藥物洗脫支架,全降解支架以及各種新型功能型支架。然而,雖然歷經(jīng)更迭,目前的血管支架仍面臨植入后再狹窄和晚期血栓的問題,血管支架表面改性研究任重而道遠。NO是血管內皮細胞分泌的重要生物效應分子,它可以通過激活細胞中的cGMP通路抑制平滑肌增生和血小板黏附激活�；贜O釋放的改性策略在心血管表面改性中占據(jù)重要的地位,其中NO(或者NO供體)裝載和NO催化劑固定是主要的兩種NO釋放策略。而受限于裝載劑量,NO裝載策略很難在血管支架表面長期發(fā)揮其效用。相比之下,NO催化型表面可以持續(xù)利用血液中內源型供體催化釋放NO,更適用于血管支架表面改性。常用的NO催化策略有雙硒、雙硫鍵催化和過渡金屬離子催化(Cu~(2+),Hg~(2+),Fe~(2+),Ag~+等)。然而血管支架常用基材316L不銹鋼是一種惰性金屬,表面缺乏反應性基團,難以實現(xiàn)NO催化單元的表面固定。基于此,本論文采用金屬-酚(胺)化學,利用銅離子和酚(胺)的配位作用,構建了幾種銅酚合結構,實現(xiàn)了對植入材料的表面NO催化單元固定。本論文首先通過銅離子和三種酚胺類:多巴胺、去甲基腎上腺素、單寧酸配位構建了三種多功能涂層。該涂層結合了銅離子的抗菌能力,酚類的抗炎能力以及銅離子催化NO供體釋放NO進而抗凝的能力,成功在一種表面實現(xiàn)多種功能。首先通過多種材料學表征手段解析了涂層的化學組成,發(fā)現(xiàn)涂層的基本結構單元為銅和酚(胺)的配位結構。隨后分別通過抗菌實驗、DPPH自由基清除檢測、巨噬細胞種植、半體內實驗等證明了該涂層具有抗菌,抗炎以及抗凝的功能,細胞毒性和體內動物實驗的結果也在一定程度上說明了涂層具有生物安全性,可以用于體內外血液接觸材料的表面改性。在論證了金屬-酚(胺)化學作為血液接觸材料的可行性后,靈感于貽貝粘附蛋白,本文在金屬-酚(胺)體系中引入另外一種NO催化單元,即硒代胱胺。利用雙端胺基的硒代胱胺和多巴通過共價結合形成穩(wěn)定的酚胺網(wǎng)絡結構,然后通過銅離子作為交聯(lián)劑將上述酚胺網(wǎng)絡配位交聯(lián),最終形成穩(wěn)定可控的NO催化涂層。實驗結果顯示,涂層的NO催化能力可以通過控制涂層制備時的Cu~(2+)投料濃度來控制,而對涂層進行了最長60天的PBS(含供體GSNO/GSH 10μM)浸泡后,涂層的NO催化能力仍有44%的保持,說明該涂層是一種可控穩(wěn)定的NO催化涂層。60天的支架植入結果顯示,相較于316L不銹鋼支架,改性后支架可以顯著抑制內膜增生,是一種適用于血管支架表面改性的NO催化策略。為了加速血管支架內皮化,本論文利用金屬-酚(胺)涂層表面的酚羥基接枝了REDV-SH。REDV是一種特異性促進內皮細胞黏附的短肽,它的引入賦予了支架特異性黏附內皮細胞的能力。在內皮細胞和平滑肌細胞的競爭性黏附中,具有NO@REDV雙功能的涂層展現(xiàn)出了特異性黏附內皮細胞同時抑制平滑肌細胞的能力。7天的支架植入實驗證明,該涂層可以有效促進支架表面內皮化,30天的動物實驗結果顯示,該涂層在促進內皮細胞黏附的同時能有效地抑制內膜增生。為血管支架雙功能表面修飾提供了新的思路。綜上,基于不同的臨床要求,本研究利用金屬-酚(胺)化學構建了三種NO催化涂層,三種涂層在設計理念上呈現(xiàn)了結構和功能上的遞進關系。體內外材料和生物學實驗從不同角度探討了三種涂層的結構和功能。多功能銅-酚(胺)涂層的構建為臨床短期血液接觸材料設計提供了思路;貽貝靈感NO催化涂層的構建,以結構單元實現(xiàn)催化效果,為NO理療氣體催化提供了新的靈感;NO@REDV雙功能構建有效利用了金屬-酚(胺)涂層的兩個結構單元,為血管支架雙功能表面修飾提供了新的思路。這些研究證明了金屬-酚(胺)化學是一種有效的血液接觸類材料改性策略,也為設計新一代NO催化策略血管支架提供了新的思路和技術支撐。
【學位授予單位】：西南交通大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R318.1;TG174.4;R54
【圖文】：

病變過程中（圖1-1），血液中的白細胞首先黏附到激活的內皮細胞表面，隨后白細胞遷移到內皮細胞下層即中膜層，此時的單核細胞分化為巨噬細胞，并通過吞噬脂質形成泡沫細胞。隨著病灶的演化，平滑肌細胞逐漸由中膜層遷移到內膜層。同時隨著內皮細胞功能的逐漸紊亂，平滑肌細胞也呈現(xiàn)出過度增生的狀態(tài)，同時其表面分泌大量如膠原、彈性蛋白和蛋白聚糖等細胞外基質。斑塊形成過程中，內核部分的平滑肌細胞和巨噬細胞會逐漸死亡并流出內容物，同時在斑塊的中心殘留大量細胞外脂質和膽固醇結晶，這些

以在在血管的狹窄部分擴張并植入，起到對病變狹窄血管起到持續(xù)的支撐作用，以維持血管的通暢，進而治療因動脈血管狹窄而引起的病癥。目前，支架植入術已成為CVD微創(chuàng)治療最重要的手段之一，并成為最常見的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（圖1-2）。在幾十年的發(fā)展過程中，隨著研究者們對支架，血液以及血管之間相互作用的理解越來越深入，數(shù)代支架已經(jīng)相繼問世并廣泛應用于臨床。第一代支架是以惰性裸金屬為材料研制而成的裸金屬支架（BMS），盡管有許多報道表明植入BMS后支架內再狹窄（ISR）

圖 1-3 四種主要支架之間的相互關系面內皮化的表面改性述，再內皮化對支架的植入成功起到至關重要的作用。作，內皮細胞可以通過分泌如肝素，NO等抗凝血分子來構成的內皮細胞具有以下功能：1）調節(jié)血液和組織之間的分子維持血管暢通; 3）維持血管穩(wěn)態(tài)和修復; 4）在血管生成和; 5）維持血管張力和調節(jié)血流以維護整個脈管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。集、增殖、遷移和功能正常化對于快速的血管愈合和完全皮細胞黏附的表面改性

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本文編號：2801204