【摘要】：周圍神經(jīng)損傷是世界范圍內(nèi)致殘的主要疾病之一。因損傷導(dǎo)致的神經(jīng)缺損治療手段有限,現(xiàn)有的方法主要是自體神經(jīng)移植。但該方法存在供區(qū)神經(jīng)功能受損、可移植神經(jīng)來源有限等缺點(diǎn),療效也不夠理想。學(xué)者們?cè)诓粩鄬ふ夷軌蜓a(bǔ)充甚至替代自體神經(jīng)移植的方法。采用人工合成的神經(jīng)導(dǎo)管修復(fù)神經(jīng)缺損是最初的一種嘗試。2000年前后共11種商品化導(dǎo)管在美國(guó)進(jìn)入臨床,但因修復(fù)效果欠佳而未得到廣泛應(yīng)用。目前提高修復(fù)效果的方法集中在改善導(dǎo)管內(nèi)的再生微環(huán)境,即結(jié)合材料學(xué)和工程學(xué),制出能提供營(yíng)養(yǎng)因子和/或細(xì)胞支持的組織工程神經(jīng)(Tissue-engineered nerve grafts,TENGs)。理論上,含細(xì)胞的TENGs療效優(yōu)于僅含藥物的TENGs;但因細(xì)胞移植短期內(nèi)難以進(jìn)入臨床且不適用于急性損傷中的神經(jīng)修復(fù),載藥類TENGs更具臨床應(yīng)用價(jià)值。近三十年來,諸多載有營(yíng)養(yǎng)因子的TENGs被研制出來。由于這些因子生物半衰期極短,減緩其釋放以延長(zhǎng)體內(nèi)作用時(shí)間成為技術(shù)重點(diǎn)。已有的方法是將營(yíng)養(yǎng)因子通過各種理化方法連接于管壁或管內(nèi)支架,如與導(dǎo)管材料混合、浸透、吸附、交聯(lián)、涂層、微球包埋、添加至納米纖維支架中等等。應(yīng)用上述技術(shù)均能構(gòu)建出具有藥物緩釋功能的TENGs,修復(fù)效果也顯著優(yōu)于未載藥導(dǎo)管。但這些方法均停留在實(shí)驗(yàn)階段。在已有商品化導(dǎo)管獲批進(jìn)入臨床的有利基礎(chǔ)上,載藥導(dǎo)管的臨床轉(zhuǎn)化之路卻并不如預(yù)期之快。眾多取得良好動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的文獻(xiàn)均未見后續(xù)的轉(zhuǎn)化研究,亦無(wú)臨床試驗(yàn)的注冊(cè)。大量的實(shí)驗(yàn)報(bào)道與匱乏的轉(zhuǎn)化成果之間的不平衡促使我們以轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的視角重新審視目前已有的設(shè)計(jì)思路,評(píng)估設(shè)計(jì)方案本身是否存在可能阻礙技術(shù)商品化和臨床轉(zhuǎn)化的因素�，F(xiàn)有方法中,藥物在制備導(dǎo)管時(shí)即需被溶解,與管壁材料或管內(nèi)支架發(fā)生復(fù)雜的連接反應(yīng),再經(jīng)干燥后備用。如進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn),在這一系列的操作中以及后續(xù)產(chǎn)品的貯存中,保持這些易降解蛋白質(zhì)類藥物的活性是一個(gè)挑戰(zhàn)。此外,不同藥物可能需要不同的連接載體,因此一種導(dǎo)管設(shè)計(jì)缺乏擔(dān)載不同藥物的靈活性。最后,能夠應(yīng)用于神經(jīng)導(dǎo)管的材料本身就需滿足許多嚴(yán)格的生物力學(xué)與生物相容性要求,進(jìn)一步附于其新的載藥功能使導(dǎo)管的制備工藝更復(fù)雜,生產(chǎn)成本更昂貴。這些依賴于導(dǎo)管結(jié)構(gòu)材料的緩釋方式都具有上述不利于規(guī)�；a(chǎn)與商品化的因素。因此,為避免這些因素從而加快載藥TENGs的臨床轉(zhuǎn)化,我們?cè)噲D尋求一種不依賴于導(dǎo)管材料的藥物加載與緩釋方式,無(wú)需導(dǎo)管修飾和交聯(lián)劑等連接介質(zhì),即構(gòu)建出擁有獨(dú)立藥物緩釋系統(tǒng)的TENGs。溫敏型水凝膠是一種能滿足上述要求的極具應(yīng)用前景的候選材料。這種材料室溫下呈液態(tài),易與藥物混合,注射至體內(nèi)后在體溫作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槟z態(tài)成為藥物的擔(dān)載體。如應(yīng)用于載藥TENGs,藥物的擔(dān)載則可避開復(fù)雜的藥物連接反應(yīng),在術(shù)中現(xiàn)用現(xiàn)溶解。目前尚未見將其作為載藥系統(tǒng)應(yīng)用于TENGs的實(shí)驗(yàn)研究。因此本研究構(gòu)建了一種新型的TENG:神經(jīng)缺損用殼聚糖導(dǎo)管連接后,向?qū)Ч軆?nèi)注入與神經(jīng)生長(zhǎng)因子(nerve growth factor,NGF)混合的溫敏型水凝膠溶液,在體溫作用下形成凝膠,成為一種具有藥物緩釋功能的導(dǎo)管內(nèi)填充物。本研究采用的水凝膠為聚氨基酸類的兩親性嵌段聚合物:聚乙二醇單甲醚-聚(γ-乙基-L-谷氨酸酯),mPEG-PELG。本研究包括以下幾個(gè)方面:一.mPEG-PELG水凝膠的制備與檢測(cè)1.制備由乙醇和L-谷氨酸經(jīng)酯化反應(yīng)生成γ-乙基-L-谷氨酸酯(ELG);ELG經(jīng)三光氣作用形成γ-乙基-L-谷氨酸酯-N-羧酸酐(ELG-NCA);ELG-NCA以端氨基聚乙二醇單甲醚(mPEG-NH_2)為大分子引發(fā)劑發(fā)生開環(huán)聚合反應(yīng)生成mPEG-PELG。所測(cè)得的核磁共振氫譜(~1H-NMR)上各信號(hào)峰均能夠準(zhǔn)確歸屬,表明成功制備了目標(biāo)聚合物。2.微觀結(jié)構(gòu)檢測(cè)利用紅外光譜、熒光光譜法和透射電子顯微鏡檢測(cè)聚合物,發(fā)現(xiàn)其二級(jí)結(jié)構(gòu)中以β折疊為主且能出現(xiàn)膠束化行為,具有發(fā)生凝膠轉(zhuǎn)變的微觀結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。3.溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變采用試管倒置法和流變儀檢測(cè)聚合物的凝膠轉(zhuǎn)變行為。mPEG-PELG溶液均可隨溫度升高而發(fā)生凝膠轉(zhuǎn)變,且隨著濃度升高,發(fā)生轉(zhuǎn)變的溫度逐漸下降。混有NGF的8.0 wt%的聚合物可在體溫附近發(fā)生凝膠轉(zhuǎn)變,被選作體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的聚合物濃度。4.體外降解與細(xì)胞毒性與在Tris-HCl緩沖溶液中相比,水凝膠在含彈性蛋白酶或蛋白酶K的Tris-HCl緩沖溶液中降解加快,但仍持續(xù)存在26天以上。對(duì)大鼠施旺細(xì)胞系RSC96細(xì)胞進(jìn)行MTT實(shí)驗(yàn)未見聚合物具有細(xì)胞毒性。二.mPEG-PELG擔(dān)載NGF的體外釋放實(shí)驗(yàn)1.擔(dān)載NGF的劑量?jī)?yōu)化及體外釋放曲線配置NGF濃度為0.5、1.0和1.5 ng/μL的水凝膠,測(cè)試緩釋曲線。根據(jù)NGF在1~10 ng/mL時(shí)對(duì)軸突生長(zhǎng)促進(jìn)作用最佳,選擇1.0 ng/μL的劑量。第1天釋放濃度為13.87 ng/mL,第2天降至10 ng/mL以下,隨后每日緩釋濃度平穩(wěn)在1.5 ng/mL左右,持續(xù)28天。2.緩釋NGF的生物活性載有NGF的mPEG-PELG水凝膠的緩釋上清能誘導(dǎo)大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻細(xì)胞瘤PC12細(xì)胞分化,隨后對(duì)PC12細(xì)胞進(jìn)行Western blot檢測(cè)發(fā)現(xiàn)NGF下游的MAPK/ERK通路被激活。表明釋放出的NGF有生物學(xué)活性。三.基于mPEG-PELG構(gòu)建的擔(dān)載NGF組織工程神經(jīng)的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)1.TENG構(gòu)建與實(shí)驗(yàn)分組將mPEG-PELG作為可注射性的藥物載體構(gòu)建TENG:神經(jīng)缺損用殼聚糖導(dǎo)管連接后,向?qū)Ч軆?nèi)注入混有NGF的mPEG-PELG溶液,10 min后形成凝膠成為一種載藥的管內(nèi)填充物。為評(píng)估療效,制備大鼠坐骨神經(jīng)10 mm缺損模型并進(jìn)行如下分組:Scaffold組:缺損由導(dǎo)管連接;Scaffold+mPEG-PELG組:導(dǎo)管內(nèi)注射不含NGF的mPEG-PELG;Scaffold+NGF/IM組:缺損由導(dǎo)管連接后,每日接受2.0μg/kg NGF肌注;Scaffold+NGF/mPEG-PELG組:新型載藥TENG組;Autograft組:自體神經(jīng)移植。2.再生神經(jīng)纖維的組織形態(tài)學(xué)術(shù)后14天取術(shù)側(cè)神經(jīng)進(jìn)行縱切或橫切,免疫熒光標(biāo)記神經(jīng)絲蛋白(NF200),縱切片上測(cè)得Scaffold+NGF/mPEG-PELG組再生神經(jīng)纖維長(zhǎng)度為7231.67±216.94μm,較Scaffold組,Scaffold+mPEG-PELG組,Scaffold+NGF/IM組顯著增加,與Autograft組(8123.34±262.32μm)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。橫切片上計(jì)數(shù)再生神經(jīng)纖維數(shù)量,組間比較呈現(xiàn)類似的結(jié)果。術(shù)后3個(gè)月在距導(dǎo)管遠(yuǎn)端3 mm處橫切,標(biāo)記NF200和S100β(施旺細(xì)胞標(biāo)志物),觀察遠(yuǎn)端吻合口的神經(jīng)再生。Scaffold+NGF/mPEG-PELG組和Autograft組軸突數(shù)量和S100β染色陽(yáng)性的神經(jīng)纖維數(shù)量均顯著多于其他三組。3.再生神經(jīng)纖維髓鞘形成情況術(shù)后3個(gè)月在距導(dǎo)管遠(yuǎn)端3 mm處進(jìn)行橫切,電鏡下測(cè)量髓鞘層數(shù)、髓鞘厚度、有髓神經(jīng)纖維的直徑、密度以及百分比。在這五個(gè)指標(biāo)上,Scaffold+NGF/mPEG-PELG組與Autograft組效果相近,均顯著高于其他三組。4.電生理功能術(shù)后3個(gè)月時(shí),Scaffold+NGF/mPEG-PELG組和Autograft組復(fù)合肌肉動(dòng)作電位的波幅大于其他三組,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度快于其他三組,均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。5.終末靶器官與運(yùn)動(dòng)功能術(shù)后21天時(shí)各組的腓腸肌和脛骨前肌均出現(xiàn)明顯萎縮且運(yùn)動(dòng)終板的失神經(jīng)支配現(xiàn)象明顯,組間無(wú)明顯差異。術(shù)后6個(gè)月時(shí)各組均有所改善。Scaffold+NGF/mPEG-PELG組實(shí)驗(yàn)側(cè)/正常側(cè)的肌肉濕重比恢復(fù)至腓腸肌0.54±0.02,脛骨前肌0.85±0.03,出現(xiàn)神經(jīng)支配的運(yùn)動(dòng)終板比例為31.67±3.28%,3項(xiàng)數(shù)據(jù)的比較均顯著優(yōu)于Scaffold組、Scaffold+mPEG-PELG組和Scaffold+NGF/IM組,與自體神經(jīng)移植組接近。術(shù)后9個(gè)月行足跡分析,Scaffold+NGF/mPEG-PELG組和Autograft組坐骨神經(jīng)功能指數(shù)(-32.67±3.58、-28.84±4.16)顯著高于Scaffold組(-64.84±6.16)、Scaffold+mPEG-PELG組(-62.07±5.58)、和Scaffold+NGF/IM組(-51.67±4.20)。結(jié)論:本研究作為前期基礎(chǔ)研究,為構(gòu)建利于規(guī)�；a(chǎn)、具有臨床轉(zhuǎn)化潛力、且操作簡(jiǎn)便應(yīng)用靈活的載藥TENGs提供了新的思路。mPEG-PELG溫敏型水凝膠可作為NGF的緩釋載體有效延長(zhǎng)其釋放周期;應(yīng)用mPEG-PELG構(gòu)建的TENG在橋接大鼠坐骨神經(jīng)10 mm缺損中取得了良好的修復(fù)效果,再生神經(jīng)的形態(tài)學(xué)與功能學(xué)恢復(fù)接近自體神經(jīng)移植。其構(gòu)建方式具有轉(zhuǎn)化優(yōu)勢(shì):藥物緩釋系統(tǒng)與導(dǎo)管材料的分離簡(jiǎn)化了制造工藝,無(wú)需修飾導(dǎo)管,無(wú)需復(fù)雜的藥物連接反應(yīng),藥物可現(xiàn)用現(xiàn)溶解避免藥效損失;溫敏型水凝膠的可注射性便于操作;可靈活更換擔(dān)載藥物。基于溫敏型水凝膠構(gòu)建的載藥TENGs有潛力成為商品化產(chǎn)品,有助于填補(bǔ)臨床上對(duì)有效修復(fù)神經(jīng)缺損且無(wú)副損傷方法的需求。
【學(xué)位授予單位】：吉林大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R688;R318.08
【圖文】：

每年用于周圍神經(jīng)修復(fù)的產(chǎn)品市場(chǎng)價(jià)值約為 15 億美元，而全球周經(jīng)損傷的治療產(chǎn)品市場(chǎng)價(jià)值更是高達(dá) 35 億美元，并以每年 11%的速度增長(zhǎng)在科研領(lǐng)域，對(duì)人工神經(jīng)移植物的研究投入同樣在加大，全力尋找進(jìn)提高人工導(dǎo)管療效的方法（圖 1.1）[10]。最初的研究方向是對(duì)導(dǎo)管結(jié)構(gòu)進(jìn)行改研究人員認(rèn)為療效欠佳的一個(gè)重要原因是，這類產(chǎn)品完全中空的結(jié)構(gòu)沒有給再生神經(jīng)提供足夠的物理支持，因此嘗試研制了各種管內(nèi)的纖維狀、柱填充支架，期望有助于施旺細(xì)胞的排列遷移與再生軸突的生長(zhǎng)延伸。與中結(jié)構(gòu)相比，在實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出一些優(yōu)勢(shì)[10,16]。而目前的研究方向則更多地集為再生神經(jīng)提供營(yíng)養(yǎng)因子支持或細(xì)胞支持，通過改善損傷局部微環(huán)境以利經(jīng)再生，即結(jié)合材料科學(xué)和組織工程學(xué)，制備出能夠提供神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和（細(xì)胞支持的組織工程神經(jīng)（Tissue-engineered nerve grafts，TENGs）[11,12,17-19且已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了鼓舞人心的治療效果[20-26]，成為目前修復(fù)神經(jīng)缺最具吸引力的研究領(lǐng)域。

圖 1.2 應(yīng)用直接浸透法構(gòu)建梯度載藥神經(jīng)導(dǎo)管[57].1.2 與管壁材料交聯(lián)法在該方法中，管壁材料通過與欲擔(dān)載藥物發(fā)生化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)而產(chǎn)生4,42,58-63]。不同于上述直接浸透法，交聯(lián)法需要靠交聯(lián)劑作為中間橋梁將藥物間接相連。體外實(shí)驗(yàn)在評(píng)估神經(jīng)導(dǎo)管通過交聯(lián)法擔(dān)載藥物的緩釋情況時(shí)，發(fā)現(xiàn)藥放周期可以達(dá)到一個(gè)月甚至兩個(gè)月，而浸透法的釋放時(shí)長(zhǎng)多為數(shù)天或數(shù)項(xiàng)體外研究中用碳化二亞胺（carbodiimide）作為交聯(lián)劑，將 NGF 加載-磷酸三鈣膜（GTG）上[62]。如圖 1.3 所示，carbodiimide 一側(cè)可與 NGF 共價(jià)結(jié)合，另一側(cè)與 GTG 膜表面的羧基共價(jià)結(jié)合。

圖 1.2 應(yīng)用直接浸透法構(gòu)建梯度載藥神經(jīng)導(dǎo)管[57].1.2 與管壁材料交聯(lián)法在該方法中，管壁材料通過與欲擔(dān)載藥物發(fā)生化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)而產(chǎn)生4,42,58-63]。不同于上述直接浸透法，交聯(lián)法需要靠交聯(lián)劑作為中間橋梁將物間接相連。體外實(shí)驗(yàn)在評(píng)估神經(jīng)導(dǎo)管通過交聯(lián)法擔(dān)載藥物的緩釋情況時(shí)，發(fā)現(xiàn)藥周期可以達(dá)到一個(gè)月甚至兩個(gè)月，而浸透法的釋放時(shí)長(zhǎng)多為數(shù)天或數(shù)體外研究中用碳化二亞胺（carbodiimide）作為交聯(lián)劑，將 NGF 加載磷酸三鈣膜（GTG）上[62]。如圖 1.3 所示，carbodiimide 一側(cè)可與 NGF 價(jià)結(jié)合，另一側(cè)與 GTG 膜表面的羧基共價(jià)結(jié)合。

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1 記者　白毅;合成溫敏型PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2006年

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1 劉彥希;基于溫敏型水凝膠的載藥組織工程神經(jīng)構(gòu)建及其修復(fù)周圍神經(jīng)缺損的實(shí)驗(yàn)研究[D];吉林大學(xué);2019年

2 宋青;甲磺酸加貝酯溫敏型凝膠對(duì)大鼠重癥急性胰腺炎治療作用的實(shí)驗(yàn)研究[D];中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院;2014年

3 李永桂;碳納米管的功能化修飾及其在電化學(xué)傳感器中的應(yīng)用研究[D];湘潭大學(xué);2012年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 李會(huì)娜;關(guān)節(jié)腔注射用鹽酸青藤堿脂質(zhì)體溫敏型凝膠的研制[D];河南大學(xué);2012年

2 李莉;吲哚美辛溫敏型眼用即型凝膠的研制[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

3 楊嘉嘉;超聲介入紫杉醇溫敏型凝膠治療大鼠乳腺癌的實(shí)驗(yàn)研究[D];福建醫(yī)科大學(xué);2009年

4 洪梅;鹽酸昂丹司瓊智能化溫敏型凝膠控釋鼻黏膜給藥系統(tǒng)的研究[D];山東大學(xué);2009年

5 戚汝財(cái);溫敏型聚吡咯藥物自動(dòng)釋放體系的制備與性能研究[D];廈門大學(xué);2009年

6 郭艷珍;末端發(fā)熒光的溫敏型聚合物的合成及其熒光性質(zhì)研究[D];鄭州大學(xué);2011年

7 彭靖;PVCL-PEGMa溫敏型共聚化合物的合成及其紡絲纖維的制備[D];哈爾濱工業(yè)大學(xué);2016年

8 劉艷鳴;玉米溫敏型核雄性不育基因的差異表達(dá)[D];華南熱帶農(nóng)業(yè)大學(xué);2002年

9 姚巧燕;燈盞花素智能化溫敏型凝膠鼻黏膜給藥系統(tǒng)的研究[D];山東大學(xué);2009年

10 趙靜靜;巴斯德桿菌科細(xì)菌復(fù)制溫敏型質(zhì)粒的構(gòu)建及初步應(yīng)用[D];華中農(nóng)業(yè)大學(xué);2011年

本文編號(hào)：2770095