發(fā)布時間：2020-07-22 18:07

【摘要】：氣管是人體重要的器官。氣管腫瘤、外傷、甲狀腺癌、先天性氣管狹窄等會導致氣管狹窄等問題而威脅生命,因此在臨床實踐中我們需要切除病變氣管和進行氣管重建。由于氣管特殊的解剖構造,成年人的氣管切除長度大于50%或兒童的氣管切除長度大于30%時就不能夠直接行氣管的端對端吻合,因此長段氣管缺損的重建需要替代物來實現(xiàn)。但是目前尚無理想的氣管移植物,因此氣管缺損重建手術對于臨床醫(yī)師是一個非常具有挑戰(zhàn)性的工作。組織工程是近些年研究氣管重建的研究熱點。其主要原理是采用少量的自體細胞,通過體外擴增以后種植于預先構制的三維支架上,最終培養(yǎng)出沒有排異性的氣管移植物,因此其具有較好的研究前景。研究目的:一、在課題組前期的研究基礎上,利用PDO單絲和PHBV/PLA復絲編織出帶有橫向管道的仿生型組織工程氣管支架,并對其進行涂層處理和改性定形,為后期種子細胞提供氣管支架;二、利用前期制作出的氣管支架在體外與成軟骨誘導后的BMSCs進行體外共培養(yǎng),探索BMSCs與氣管支架體外共建的方法,為下一步氣管缺損的修復提供材料;三、我們利用仿生型氣管支架對動物氣管缺損進行實驗修復,觀察其修復的效果。研究內容與方法:一、仿生型組織工程氣管支架的選材、設計與編織與力學評價課題組原先的研究基礎上,采用PDO單絲和和PHBV/PLA復絲為主編織出帶有橫管的仿生型組織工程氣管支架,探索一次成型管道結構的編織方法,在橫管內塞入PGA細絲,最后對支架內壁利用殼聚糖進行涂層處理,制作出滿足后期實驗所需的氣管支架。二、組織工程氣管支架材料的生物學評價依據(jù)GB/T16886和標準化組織ISO10993醫(yī)療器械生物學評價標準和要求設計一組實驗。對五種生物混合材料(PDO、PHBV/PLA、PGA、殼聚糖)進行了生物相容性的實驗研究,并且對支架的力學性能進行了測試,為下一步研究的安全進行提供良好的實驗基礎。三、體外氣管支架與種子細胞復合物構建的實驗研究在這部分實驗中我們在前面實驗研究的基礎上進行了種子細胞與氣管支架體外共培養(yǎng)實驗研究。探索種子細胞和三維氣管支架共培養(yǎng)條件和方法,為下一步將組織工程氣管移植物體內預置和原位移植提供條件。四、仿生型結構氣管支架的體內預置與氣管缺損的動物模型的建立本部分詳細描述了仿生型結構氣管支架在動物體內預置的實驗方法,并對體內預置后的氣管支架進行了組織學檢查。利用預置的氣管支架對動物氣管缺損進行了氣管重建,通過對氣管重建后動物的轉歸過程的觀察和重建后氣管支架的組織學變化,說明了仿生型氣管支架修補氣管缺損的可行性,并對以后的對組織工程氣管的研究提供了思路和參考。研究結果:一、利用PDO單絲和PHBV/PLA復絲一次性制備出了帶有橫管結構的氣管支架,管徑包括15mm和10mm兩種型號,孔徑大小為200μm。之后對仿生型氣管支架的內壁利用殼聚糖進行涂層處理,以增加氣管支架的氣密性和徑向支撐力。測定已編織成的兩種型號氣管支架(φ15mmφ10mm)的徑向支撐力為800cN以上,彈性回復率在90%左右。二、對最終組成氣管支架的五種生物材料(PDO、PHBV/PLA、PGA、殼聚糖)的混合物進行了細胞毒性試驗、全身急性毒性試驗、溶血試驗、熱源試驗和遲發(fā)型超敏反應試驗,通過試驗證明了上述混合材料良好的生物相容性,為下一步的實驗奠定了良好的基礎。三、在氣管支架與種子細胞復合物構建的實驗研究中,我們對分離培養(yǎng)出的細胞成功的進行了成骨及成軟骨誘導,證明了我們通過貼壁法分離純化的細胞為BMSCs,它為種子細胞與氣管支架的共培養(yǎng)提供了細胞數(shù)量與質量方面的保證。我們在氣管支架的橫管中塞入PGA細絲,將經過成軟骨誘導的BMSCs種植在PGA細絲形成的三維網狀結構中,通過掃描電鏡觀察到BMSCs在三維結構上的生長情況。四、將氣管支架與種子細胞組成的仿生型結構氣管移植物在犬的氣管與頸部肌群之間的間隙進行了體內預置,通過對預置后的氣管支架的組織學分析證明了氣管支架優(yōu)異的組織相容性,在支架內發(fā)現(xiàn)有大量的毛細血管,并且在支架內發(fā)現(xiàn)了軟骨細胞,說明了前期支架設計的有效性。但也發(fā)現(xiàn)經過體內預置后的氣管支架徑向支撐力的損失,因此在之后的氣管缺損修復時需要使用氣管內支架來保持氣道的通暢性。對犬的氣管缺損模型進行氣管重建,實驗中利用氣管插管作為氣管內支架保持支架三維結構。修補實驗后二周將移植物取出進行組織切片研究,發(fā)現(xiàn)移植物與氣管的吻合口愈合良好。實驗結論:1、選取1:2斜紋、1:5斜紋、2:1斜紋作為氣管支架三層結構的基礎組織,采用分區(qū)穿綜法,可以一次性制備成功帶橫管的氣管支架。2、研究組選用的混合生物材料具有良好的生物相容性,編織成功的氣管支架在體外測試中有一定的力學強度;3、在體外進行了氣管支架與經過成軟骨誘導的BMSCs進行復合物構建,探索了在體外進行軟骨-支架復合物構建的方法;4、通過對預置后的支架進行了組織學評價,進一步明確證實了支架優(yōu)良的組織相容性并且達到了較好的再血管化能力。并利用支架對犬的氣管缺損模型進行了修復。通過對移植物組織學和力學評價為以后對氣管修補的研究提供了新思路和新方法。
【學位授予單位】：中國人民解放軍海軍軍醫(yī)大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R653;R318

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