【摘要】：高分子水凝膠是一類含水量高的三維網(wǎng)絡結(jié)構材料。不同的合成高分子和天然高分子已經(jīng)被用于制備水凝膠并被廣泛用于生物醫(yī)學領域。目前部分水凝膠產(chǎn)品已經(jīng)顯現(xiàn)出用于組織修復與重建的臨床轉(zhuǎn)化潛力。一些天然材料來源的水凝膠因其好的生物相容性以及高孔結(jié)構適于細胞粘附、生長、遷移以及營養(yǎng)物質(zhì)的傳輸?shù)瓤善鸬侥M細胞外基質(zhì)的關鍵作用,從而在皮膚、神經(jīng)、軟骨和骨組織修復與重建中得到了大量應用。然而,目前可用于制備水凝膠并可基本滿足體內(nèi)應用安全要求的天然高分子材料種類少,而且由此獲得的水凝膠常顯現(xiàn)力學性質(zhì)差、體內(nèi)降解速率快和綜合功能不足等問題。因此,在保障這些天然高分子水凝膠所具有優(yōu)點不受影響的前提下如何顯著改進其力學性質(zhì)、增強其體內(nèi)降解耐受性和增加其多功能性是這些水凝膠后續(xù)應用發(fā)展需要解決的重要問題。殼聚糖/甘油磷酸鈉(GP)復合物可形成體內(nèi)安全的溫敏性水凝膠。當殼聚糖/GP水凝膠被用于組織修復時其力學強度差和體內(nèi)降解速率快等問題嚴重限制了它的應用。本文主要是通過在殼聚糖/GP水凝膠體系中復合新合成的材料來改善該凝膠體系的力學性質(zhì)、耐降解性和增加其功能性。首先,我們將設計合成得到的葡聚糖-聚乳酸共聚物與殼聚糖/GP復合而制備出一種力學性能顯著增強、體內(nèi)耐降解性顯著提高的復合水凝膠。其次,為了使凝膠具有骨誘導性、骨傳導性和原位礦化的能力,將絲素和羥基磷灰石聯(lián)合與殼聚糖/GP復合制備出新型可注射凝膠。最后,為了使水凝膠具有力學強、耐降解以及骨誘導和血管誘導生成活性,將優(yōu)化獲得的殼聚糖/絲素/GP凝膠與含銅生物活性玻璃納米粒復合,制備出一類新型功能化復合水凝膠�；跉ぞ厶�/GP水凝膠的可注射性和熱敏性,所獲得的新型復合凝膠都可以在生理溫度和pH條件下實施注射并實現(xiàn)凝膠化。經(jīng)體外和體內(nèi)實驗證實,這些復合凝膠具有好的安全性并可有效修復骨缺損�；谝陨纤悸�,本文開展了以下研究工作:(1)殼聚糖/聚乳酸-葡聚糖共聚物復合水凝膠的制備與表征通過偶聯(lián)反應將聚乳酸(PLA)寡體接枝到葡聚糖(Dex)主鏈上獲得一系列PLA含量不同的葡聚糖-聚乳酸(Dex-PLA)共聚物。選取PLA含量約50wt%Dex-PLA用于制備殼聚糖/Dex-PLA/甘油磷酸鈉復合水凝膠(chitosan/Dex-PLA/GP)。優(yōu)化獲得的三元復合溶液在生理溫度和pH顯示凝膠形成能力。流變學測量結(jié)果證實凝膠中Dex-PLA含量對初始凝膠溫度和凝膠時間有一定程度影響而凝膠彈性模量隨Dex-PLA含量增加顯著上升。壓力性能測試結(jié)果表明,與殼聚糖/GP凝膠相比,chitosan/Dex-PLA/GP凝膠的壓力模量E和?_(10)強度分別提高了約8倍。另外,三元復合凝膠在大鼠體內(nèi)降解實驗證實,與殼聚糖/GP凝膠相比,chitosan/Dex-PLA/GP凝膠的降解速率顯著變慢。因而獲得一種力學強和耐降解的新型凝膠。(2)殼聚糖/絲素/納米羥基磷灰石復合水凝膠的制備與表征為賦予凝膠體系力學強、耐降解以及骨誘導和骨傳導等性質(zhì),將絲素蛋白、納米羥基磷灰石與殼聚糖/GP凝膠結(jié)合,制備了殼聚糖/絲素/羥基磷灰石/GP復合凝膠(CH/SF/HA/GP)。該系列凝膠在生理溫度和pH條件下,可較快凝膠化。掃描電鏡(SEM)結(jié)果顯示CH/SF/HA/GP凝膠具備貫通的三維多孔結(jié)構。流變學測量結(jié)果表明與CH/GP凝膠的彈性模量相比,優(yōu)化獲得的CH/SF/HA/GP凝膠的彈性模量可提高80倍以上。力學性能測試表明,優(yōu)化獲得的CH/SF/HA/GP凝膠的壓力模量和?_(10)分別分別提高了約20倍。體內(nèi)降解實驗結(jié)果顯示體內(nèi)降解7周后,優(yōu)化獲得的CH/SF/HA/GP凝膠其重量保留率高于70%。該復合凝膠具有良好的力學性質(zhì)和體內(nèi)耐降解性,可作為注射型支架材料用于骨組織修復與重建。(3)含銅生物活性玻璃復合水凝膠制備及大鼠顱骨缺損修復的研究將含銅生物活性玻璃納米粒與殼聚糖基凝膠復合所獲得復合凝膠同時具有骨誘導和血管誘導再生功能。以改良Sto?ber方法制備生物活性玻璃納米粒(BG NP)和含銅的生物活性玻璃納米粒(Cu-BG NP)。將制備的Cu-BG NP與CH/SF/GP凝膠體系復合,制備功能化復合水凝膠(Cu-BG/CH/SF/GP)。研究了含銅生物活性玻璃復合凝膠的結(jié)構與性質(zhì)。SEM結(jié)果顯示復合凝膠呈三維網(wǎng)絡狀結(jié)構。流變學結(jié)果表明凝膠保持剪切變稀性質(zhì),通過復合納米粒,凝膠的彈性模量和粘性模量均有所增加。電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜儀檢測得出優(yōu)化獲得的Cu-BG/CH/SF/GP可以持續(xù)釋放硅離子、鈣離子和銅離子,且凝膠中釋放的Cu離子的濃度呈近似線性趨勢。將復合凝膠在人體模擬液中處理4周,復合凝膠表面有大量菜花狀磷灰石形成。體外細胞實驗優(yōu)化獲得的復合凝膠支持MC3T3-E1細胞的粘附、生長和增殖。q-PCR分析和Western blotting檢測結(jié)果證實,優(yōu)化獲得的復合凝膠可以顯著促進血管內(nèi)皮細胞中促血管生成相關基因表達上調(diào)和增加血管內(nèi)皮生長因子的合成�；诖笫箫B骨缺損標準模型,利用優(yōu)化獲得的復合凝膠在不使用種子細胞的條件下實施修復的結(jié)果表明,該型凝膠可在約8周時間完全修復顱骨缺損,而且新生組織被證實為骨組織并伴有新生血管形成。這些結(jié)果表明,研究獲得的新型復合水凝膠具有骨缺損修復與重建的應用潛力。
【學位授予單位】：華中科技大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：TQ427.26;R318.08
【圖文】：

PVA)等[13,14,15,16](如圖1.1)。合成高分子水凝膠不僅化學結(jié)構穩(wěn)定、重復性好，還能通過調(diào)節(jié)各種特殊的鏈段、分子量等來控制水凝膠的結(jié)構和性能。PEG是親水性聚

圖 1.2 可用于制備水凝膠的幾種天然高分子材料的結(jié)構式。Figure 1.2 Structure of several natural polymers commonly used for hydrogels.聚糖糖(Chitosan，CH)是一種天然的堿性多糖，主要的結(jié)構單元為葡糖胺，基質(zhì)中糖胺聚糖(Glycosaminoglycan，GAG)的結(jié)構具有相似性[24]。G的胞外基質(zhì)成分之一，與膠原纖維相互作用，在細胞-細胞粘附中起重糖主要通過幾丁質(zhì)酶或溶菌酶來完成降解，降解的單體產(chǎn)物為氨基葡萄人體無毒副作用，而且在體內(nèi)不積累、不引起抗原反應。因此，殼聚生物相容性及降解性等優(yōu)點，可作為組織工程支架材料應用于神經(jīng)、領域[24,25,26]。殼聚糖內(nèi)部存在晶型和非晶型兩種結(jié)構，由于其分子鏈上團、疏水基團(-CH3)以及羥基(-OH)，導致殼聚糖水溶性較差。在酸性條件子鏈上的-NH2基團與酸性溶液的游離H+會產(chǎn)生質(zhì)子化作用而影響其作用，另外殼聚糖分子鏈上-OH捕獲的水分子會產(chǎn)生溶脹作用延展其

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本文編號：2723024