發(fā)布時(shí)間：2022-09-17 22:24

　　自從FUS （fused in sarcoma）的突變被發(fā)現(xiàn)和家族性、散發(fā)性ALS和FTLD相關(guān)以來(lái),該基因在神經(jīng)退行性疾病中的作用已經(jīng)吸引了高度關(guān)注。FUS蛋白病被定義為一系列具有相似病理特征的疾病,即含有FUS蛋白的細(xì)胞內(nèi)包涵體,這類疾病包括BIBD、FTLD-FUS和ALS6。盡管對(duì)FUS蛋白病的發(fā)病率和病理特征已經(jīng)有了廣泛的研究,但這類疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中出現(xiàn)的細(xì)胞活動(dòng)和相關(guān)通路依然所知甚少。為了探究FUS蛋白病的致病機(jī)理,我們構(gòu)建了表達(dá)野生型和ALS相關(guān)突變體（R524S和P525L）FUS的轉(zhuǎn)基因果蠅。當(dāng)野生型和突變體FUS在多種神經(jīng)元內(nèi)表達(dá)時(shí),能引起進(jìn)行性的退化表型,并且突變體表現(xiàn)出更強(qiáng)的神經(jīng)毒性。這些表型包括復(fù)眼的進(jìn)行性退化,蘑菇體神經(jīng)元軸突的丟失,運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元胞體和神經(jīng)肌肉接頭的形態(tài)異常以及幼蟲(chóng)運(yùn)動(dòng)障礙。我們發(fā)現(xiàn)表達(dá)了FUSWt和FUSP525L的果蠅運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元軸突中,線粒體發(fā)生片段化,提示FUS使其分裂融合之間的平衡被打破。在形態(tài)變化之外,FUS的表達(dá)還引起線粒體的功能紊亂,表現(xiàn)為膜電位的丟失和ROS的過(guò)度生成。由于這些結(jié)果證實(shí)了線粒體損傷的存在,我們進(jìn)一步檢查了線粒體... 

【文章頁(yè)數(shù)】：122 頁(yè)

【學(xué)位級(jí)別】：博士

【文章目錄】：
摘要
Abstract
英文縮略詞表
第一部分 前言
    第一章 神經(jīng)退行性疾病
        第一節(jié) 概述
        第二節(jié) 常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病
        第三節(jié) 致病機(jī)理的研究
    第二章 線粒體與疾病
        第一節(jié) 線粒體概述
        第二節(jié) 線粒體與疾病
    第三章 軸突運(yùn)輸與人類疾病
        第一節(jié) 軸突運(yùn)輸概述
        第二節(jié) 運(yùn)輸裝置的故障
        第三節(jié) 其他基因突變對(duì)軸突運(yùn)輸?shù)挠绊?br>    第四章 FUS基因與蛋白
        第一節(jié) FUS基因的發(fā)現(xiàn)
        第二節(jié) FUS蛋白病
第二部分 用果蠅模型研究FUS蛋白病發(fā)病機(jī)制
    第五章 研究策略和技術(shù)路線
        第一節(jié) 擬解決的科學(xué)問(wèn)題
        第二節(jié) 研究目標(biāo)
        第三節(jié) 研究方案
    第六章 材料與方法
        第一節(jié) 實(shí)驗(yàn)材料
        第二節(jié) 實(shí)驗(yàn)方法
    第七章 實(shí)驗(yàn)結(jié)果
        第一節(jié) FUS突變載體構(gòu)建與細(xì)胞模型
        第二節(jié) 建立FUS蛋白病的果蠅模型
        第三節(jié) FUS表達(dá)造成線粒體軸突運(yùn)輸缺陷
    第八章 討論
        第一節(jié) FUS轉(zhuǎn)基因果蠅模擬了FUS蛋白病的病理生化變化
        第二節(jié) FUS表達(dá)引起線粒體損傷
        第三節(jié) FUS對(duì)線粒體運(yùn)輸?shù)母蓴_依賴Miro
        第四節(jié) 軸突運(yùn)輸障礙和ALS的關(guān)系
        第五節(jié) ALS中運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元選擇性受損的可能原因
        第六節(jié) 總結(jié)與展望
參考文獻(xiàn)
簡(jiǎn)歷
    攻讀博士期間發(fā)表論文及學(xué)術(shù)交流
致謝
鈣離子與神經(jīng)元選擇性受損機(jī)制
    一. 鈣離子穩(wěn)態(tài)及其作用
    二. 鈣穩(wěn)態(tài)的破壞與神經(jīng)退行性疾病神經(jīng)元選擇性受損的關(guān)系
    參考文獻(xiàn)


【參考文獻(xiàn)】：
期刊論文
[1]Cross-talk between calcium and reactive oxygen species signaling[J]. Yuan YAN Chao-liang WEI Wan-rui ZHANG He-ping CHENG Jie LIU~1 Laboratory of Calcium Signaling,Institute of Molecular Medicine,Peking University,Beijing 100871,China.  Acta Pharmacologica Sinica. 2006(07)



本文編號(hào)：3680048