本文關(guān)鍵詞：基質(zhì)金屬蛋白酶-12在黑素瘤中的作用研究

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【摘要】：黑素瘤是皮膚腫瘤中侵襲性最強(qiáng)、惡性程度最高的一種類型,根據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì),近年來(lái)在世界范圍內(nèi),黑素瘤患者數(shù)量增加的速度高于其他任何其他類型癌癥;而且據(jù)估計(jì),黑素瘤的發(fā)病率在未來(lái)10到20年有可能倍增。在皮膚腫瘤中,雖然黑素瘤僅占約5%,但黑素瘤病例的死亡人數(shù)可占皮膚癌病例死亡數(shù)的74%。早期診斷的黑素瘤患者的臨床預(yù)后通常較好,如在I級(jí)黑素瘤中5年生存率可達(dá)到90%,但隨著腫瘤的進(jìn)展,黑素瘤的5年生存率迅速降低,如II級(jí)黑素瘤的5年生存率為60%,III級(jí)黑素瘤的5年生存率為10%,而在惡性程度最高的IV級(jí)黑素瘤中幾乎無(wú)人幸存至5年。這一特點(diǎn)說(shuō)明,黑素瘤侵襲轉(zhuǎn)移的惡性生物學(xué)行為是造成腫瘤預(yù)后不良的重要原因。因此,深入研究黑素瘤侵襲轉(zhuǎn)移的分子調(diào)節(jié)機(jī)制,明確其中發(fā)揮關(guān)鍵作用的分子,不僅可以為黑素瘤治療提供可用的預(yù)后標(biāo)記分子,還可以為針對(duì)黑素瘤侵襲轉(zhuǎn)移進(jìn)行分子靶向干預(yù)提供潛在的靶點(diǎn)。基質(zhì)金屬蛋白酶是一種蛋白水解酶基因家族,這類蛋白水解酶的活性依賴于鋅離子,是最常見(jiàn)的降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白酶,基質(zhì)金屬蛋白酶的主要的生物學(xué)作用是特異性降解細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)的多種成分。絕大多數(shù)細(xì)胞在正常生理狀態(tài)下不儲(chǔ)備基質(zhì)金屬蛋白酶,臨時(shí)合成基質(zhì)金屬蛋白酶則在機(jī)體出現(xiàn)各種需要時(shí)在細(xì)胞中進(jìn)行。體內(nèi)的基質(zhì)金屬蛋白酶首先以無(wú)活性形式的酶原分泌到細(xì)胞外的,然后被蛋白酶分裂水解轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨问降幕|(zhì)金屬蛋白酶。在生物體的生理病理過(guò)程中如胚胎發(fā)育、軟骨骨化、血管再生、創(chuàng)傷修復(fù)以及組織重塑等,基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)可發(fā)揮重要的作用。除此之外,在各種腫瘤中,基質(zhì)金屬蛋白酶多呈現(xiàn)高表達(dá)或及高活性。腫瘤的侵襲是一個(gè)復(fù)雜多步驟的過(guò)程,在腫瘤細(xì)胞向惡性細(xì)胞分化的過(guò)程中,腫瘤細(xì)胞逐步穿透基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)。基底膜及細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白質(zhì)降解是侵襲的一個(gè)重要的步驟,需要蛋白酶參與其中。腫瘤浸潤(rùn)生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的基本過(guò)程為:首先在原發(fā)腫瘤的基礎(chǔ)上向深部侵襲性生長(zhǎng),之后侵襲的腫瘤細(xì)胞侵透基質(zhì)并進(jìn)入淋巴管或血管系統(tǒng),隨淋巴循環(huán)或血液循環(huán)到達(dá)遠(yuǎn)處組織器官生長(zhǎng)并形成轉(zhuǎn)移灶。在這一過(guò)程中,細(xì)胞外基質(zhì)形成的組織屏障結(jié)構(gòu)具有阻止腫瘤細(xì)胞侵襲、限定腫瘤于原發(fā)部位的作用。由于基質(zhì)金屬蛋白酶的主要生物學(xué)活性是特異性的降解細(xì)胞外基質(zhì),因此在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的過(guò)程中,基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員是降解細(xì)胞外基質(zhì)最重要的蛋白酶。基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員由于具有內(nèi)肽酶活性,可廣泛的降解細(xì)胞外基質(zhì)以及基底膜的主要成分,不僅在正常組織和細(xì)胞的生理及病理過(guò)程中具有作用,而且還在腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用,因此得到了廣泛的研究。目前,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的基質(zhì)金屬蛋白酶家族有28個(gè)成員,各成員的底物和作用又不盡相同,因此,明確基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員的作用,可以為了解腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制提供理論基礎(chǔ)。基質(zhì)金屬蛋白酶-12作為基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的一員,其表達(dá)模式和在黑素瘤中的作用目前尚未見(jiàn)報(bào)道。為了闡述基質(zhì)金屬蛋白酶-12在黑素瘤中的作用,我們?cè)诒狙芯恐袡z測(cè)了基質(zhì)金屬蛋白酶-12在臨床黑素瘤標(biāo)本中的表達(dá)模式、分析了基質(zhì)金屬蛋白酶-12在黑素瘤中表達(dá)的臨床相關(guān)性,在黑素瘤細(xì)胞系中驗(yàn)證了基質(zhì)金屬蛋白酶-12對(duì)腫瘤細(xì)胞侵襲能力的作用,并探索了CD147在黑素瘤細(xì)胞系中對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶-12的調(diào)節(jié)作用。研究結(jié)果顯示,基質(zhì)金屬蛋白酶-12在黑素瘤中的表達(dá)顯著高于正常皮膚組織,而且基質(zhì)金屬蛋白酶-12在黑素瘤中的表達(dá)與腫瘤的侵襲深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和臨床分期密切相關(guān),基質(zhì)金屬蛋白酶-12高表達(dá)的黑素瘤多傾向于表現(xiàn)為深度侵襲、發(fā)生淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、進(jìn)展性臨床分期等高度侵襲轉(zhuǎn)移性的惡性生物學(xué)行為。為了在細(xì)胞系中驗(yàn)證基質(zhì)金屬蛋白酶-12與黑素瘤侵襲性的關(guān)系,我們?cè)谌撕谒亓黾?xì)胞系A(chǔ)-375中下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-12的表達(dá)后分析腫瘤侵襲性的變化,結(jié)果顯示,下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-12的表達(dá)可顯著降低黑素瘤細(xì)胞的侵襲能力。而且在黑素瘤細(xì)胞系中干涉CD147的表達(dá)后,基質(zhì)金屬蛋白酶-12的表達(dá)出項(xiàng)了相應(yīng)的下調(diào)。以上結(jié)果證明,基質(zhì)金屬蛋白酶-12在人黑素瘤中表達(dá)上調(diào),而且基質(zhì)金屬蛋白酶-12的表達(dá)與黑素瘤的臨床侵襲和轉(zhuǎn)移狀態(tài)密切相關(guān);在黑素瘤細(xì)胞中的研究證明上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶-12表達(dá)可明顯促進(jìn)黑素瘤細(xì)胞的侵襲;基質(zhì)金屬蛋白酶-12在黑素瘤中的表達(dá)可由CD147誘導(dǎo)。綜上所述,本研究明確了基質(zhì)金屬蛋白酶-12在黑素瘤中的表達(dá)模式,闡明了基質(zhì)金屬蛋白酶-12對(duì)黑素瘤細(xì)胞侵襲性的作用,為認(rèn)識(shí)基質(zhì)金屬蛋白酶-12在黑色素中的作用提供了理論依據(jù)。
【關(guān)鍵詞】：基質(zhì)金屬蛋白酶-12 黑素瘤 侵襲 轉(zhuǎn)移
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R739.5
【目錄】：

• 縮略語(yǔ)表4-6
• 中文摘要6-9
• ABSTRACT9-13
• 前言13-14
• 文獻(xiàn)回顧14-41
• 實(shí)驗(yàn)一MMP-12 在黑素瘤臨床標(biāo)本中的表達(dá)41-50
• 1 材料41-43
• 2 方法43-44
• 3 結(jié)果44-48
• 4 討論48-50
• 實(shí)驗(yàn)二MMP-12 在黑素瘤標(biāo)本中表達(dá)的臨床相關(guān)性分析50-58
• 1 材料50-52
• 2 方法52-53
• 3 結(jié)果53-56
• 4 討論56-58
• 實(shí)驗(yàn)三MMP-12 干涉黑素瘤細(xì)胞系的建立和鑒定58-66
• 1 材料58-60
• 2 方法60-63
• 3 結(jié)果63-64
• 4 討論64-66
• 實(shí)驗(yàn)四CD147 對(duì)MMP-12 的調(diào)節(jié)作用研究66-76
• 1 材料66-69
• 2 方法69-72
• 3 結(jié)果72-74
• 4 討論74-76
• 小結(jié)76-79
• 參考文獻(xiàn)79-88
• 個(gè)人簡(jiǎn)歷和研究成果88-90
• 致謝90

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本文編號(hào)：736716