本文關(guān)鍵詞：銀屑病全基因組編碼變異關(guān)聯(lián)研究

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【摘要】：研究背景銀屑病俗稱(chēng)牛皮癬,是一種復(fù)雜的、慢性的自身免疫炎癥性皮膚疾病。全球約有3%的人群受累于這一疾病。銀屑病發(fā)病率隨種族、地理位置和時(shí)間不同而改變,我國(guó)銀屑病的發(fā)病率逐年遞增。銀屑病患者常年遭受身體、心理、社會(huì)上的影響,從而降低了生活質(zhì)量。當(dāng)前該病的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚。異常的炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生在銀屑病的病因?qū)W中發(fā)揮了重要作用。多數(shù)研究者認(rèn)為銀屑病的發(fā)生是遺傳因素與環(huán)境因素相互作用導(dǎo)致的,且其中遺傳因素在銀屑病發(fā)病中起到了重要性作用。銀屑病是由多個(gè)易感基因(而不是單一基因)引起的多基因遺傳病。目前已發(fā)現(xiàn)了74個(gè)銀屑病易感基因/位點(diǎn),其中多數(shù)都是通過(guò)全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWASs)鑒別出來(lái)的。但這些易感基因或位點(diǎn)在疾病發(fā)病中都只有微小或中度的效應(yīng),只能解釋一小部分的遺傳變異。因此仍有許多銀屑病的遺傳因素尚待挖掘。此外,以前發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)變異都定位于基因組的非編碼區(qū),因此有關(guān)這些變異影響疾病發(fā)病機(jī)制的線(xiàn)索非常少。目前常規(guī)的GWASs不能全面地覆蓋具有高外顯率的編碼變異。近年來(lái)高通量測(cè)序技術(shù)的迅速發(fā)展為重測(cè)序多個(gè)遺傳區(qū)域提供了很好的機(jī)會(huì),并提供了證據(jù)表明編碼變異參與了銀屑病和其他復(fù)雜疾病的發(fā)病。然而由于樣本量大小、成本費(fèi)用和統(tǒng)計(jì)效力的影響,搜尋疾病的編碼變異的研究仍然受限。一些采用外顯子組芯片的研究顯示它們能夠全面地鑒別幾種復(fù)雜疾病的編碼變異。目的本研究主要是在全基因組范圍內(nèi)全面系統(tǒng)的搜尋銀屑病功能性編碼變異,并評(píng)估編碼變異與銀屑病的關(guān)系;進(jìn)一步分析低頻和罕見(jiàn)變異與銀屑病的相關(guān)性方法本研究通過(guò)采用Illumina的Human Exome Asian Bead Chip芯片和Human Exome Fine Mapping Bead Chip芯片,在大規(guī)模的個(gè)體(11,245位患者和11,177名健康對(duì)照人群中)進(jìn)行首個(gè)外顯子組芯片關(guān)聯(lián)性研究,系統(tǒng)全面地搜尋了銀屑病的編碼變異。我們對(duì)兩種外顯子芯片的基因分型結(jié)果進(jìn)行meta分析,從中挑選76個(gè)有顯著意義的SNPs在另一獨(dú)立人群(6,369例病例和13,969例健康對(duì)照)中進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果我們發(fā)現(xiàn)了16個(gè)新的編碼變異與銀屑病有顯著相關(guān)性,這些變異分別位于15個(gè)新的銀屑病易感基因(C1orf141、ZNF683、TMC6、AIM2、IL1RL1、CASR、SON、ZFYVE16、MTHFR、CCDC129、ZNF143、AP5B1、SYNE2和IFNGR2)上,此外還驗(yàn)證了4個(gè)既往GWAS研究已報(bào)道的易感基因(TNIP1、NFKBIA、IL12B和LCE3D-LCE3E基因)。該研究中所鑒別的易感位點(diǎn)共同解釋了銀屑病1.9%的遺傳度。此外,通過(guò)蛋白功能預(yù)測(cè)軟件發(fā)現(xiàn)位于AIM2基因上的編碼變異可能會(huì)影響AIM2基因編碼的蛋白結(jié)構(gòu),進(jìn)而導(dǎo)致生物學(xué)功能上的改變。結(jié)論本研究旨在有效的成本費(fèi)用基礎(chǔ)上,通過(guò)多階段的大規(guī)模中國(guó)人群外顯子組芯片研究,鑒定出15個(gè)新的銀屑病易感基因或位點(diǎn),提示編碼區(qū)變異對(duì)銀屑病的發(fā)病機(jī)制有所貢獻(xiàn),增加了銀屑病遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子的數(shù)量。
【關(guān)鍵詞】：銀屑病 關(guān)聯(lián)分析 外顯子芯片 編碼變異 遺傳學(xué)
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類(lèi)號(hào)】：R758.63
【目錄】：

• 英文縮略詞表6-8
• 中文摘要8-10
• Abstract10-13
• 1. 引言13-23
• 1.1 研究背景13-22
• 1.2 本課題的研究設(shè)計(jì)方案22-23
• 2. 實(shí)驗(yàn)材料與方法23-42
• 2.1 研究對(duì)象23
• 2.2 實(shí)驗(yàn)試劑23-25
• 2.3 研究?jī)x器25-27
• 2.4 數(shù)據(jù)庫(kù)查詢(xún)和分析軟件27-28
• 2.5 實(shí)驗(yàn)方法28-42
• 3. 結(jié)果42-75
• 3.1 本實(shí)驗(yàn)研究對(duì)象的基本情況的概述42
• 3.2 本實(shí)驗(yàn)兩種全基因組外顯子芯片基因分型納入SNPs情況概述42-43
• 3.3 兩組全基因組外顯子芯片分型數(shù)據(jù)的各自病例和對(duì)照匹配情況分析43-44
• 3.4 本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本路線(xiàn)圖44-45
• 3.5 全基因組外顯子SNPs數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果45-49
• 3.6 外顯子亞洲芯片和外顯子精細(xì)定位芯片分析結(jié)果49-52
• 3.7 前兩個(gè)階段的Meta分析結(jié)果52-54
• 3.8 對(duì)前兩個(gè)階段發(fā)現(xiàn)的SNPs進(jìn)行基因分型驗(yàn)證54-75
• 4. 討論75-88
• 5. 結(jié)論88-89
• 參考文獻(xiàn)89-94
• 附錄 個(gè)人簡(jiǎn)歷94-98
• 一般情況94
• 在讀期間獲獎(jiǎng)勵(lì)情況94
• 參與基金項(xiàng)目94-95
• 在讀期間發(fā)表文章95-98
• 致謝98-99
• 課題綜述99-117
• 參考文獻(xiàn)112-117

【參考文獻(xiàn)】

中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) 前2條

1 張學(xué)軍;;全基因組關(guān)聯(lián)分析對(duì)銀屑病遺傳學(xué)研究的啟示[J];浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2009年04期

2 全國(guó)銀屑病流行調(diào)查組;邵長(zhǎng)庚;張國(guó)威;包寅德;蔣仲元;韓國(guó)柱;顧恒;;全國(guó)1984年銀屑病流行調(diào)查報(bào)告[J];皮膚病與性病;1989年01期

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本文編號(hào)：581120