尖銳濕疣(condyloma acuminatum,CA)是由人類乳頭瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染引起的一種常見的性傳播疾病(sexually transmitted disease，STD)，發(fā)病率居性傳播疾病第二位，并逐年升高。HPV是一種嗜上皮細(xì)胞的DNA病毒，廣泛感染皮膚、生殖道、呼吸道、消化道上皮組織，與人類多種良惡性腫瘤密切相關(guān)。CA臨床多表現(xiàn)為生殖器部位菜花狀或乳頭狀增生物，雖是一種良性增生性疾病，但具有增生快、傳染性強(qiáng)、易于復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，部分有轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤的可能。不僅嚴(yán)重影響患者身心健康，而且對(duì)社會(huì)和家庭造成極大危害。 新生血管的生成與腫瘤關(guān)系密切已得到眾多研究證實(shí)，在實(shí)體腫瘤中，如果沒有微血管的發(fā)生，腫瘤僅可通過擴(kuò)散緩慢生長(zhǎng)到1～2mm~3，只有在新生血管形成以后，腫瘤才能迅速長(zhǎng)大。CA是HPV病毒感染引起的良性增生物，其發(fā)生發(fā)展可能與血管生成關(guān)系密切，研究血管生成與CA的關(guān)系將具有重要的意義。判斷血管生成的可靠指標(biāo)是測(cè)量微血管密度(microvessel density，MVD)，CD34是血管內(nèi)皮細(xì)胞的特異性標(biāo)志物，用以顯示腫瘤間質(zhì)的微血管。血管生成是各種細(xì)胞因子共同作用的結(jié)果。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是目前已知的最強(qiáng)有力的血管生成因子，它直接作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激內(nèi)皮細(xì)胞的分裂和增殖，誘導(dǎo)腫瘤血管生成。缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia-inducible factor-1,HIF-1)是腫瘤缺氧狀態(tài)下血管生成的核心調(diào)控因子，通過影響其他血管生長(zhǎng)因子的表達(dá)，而參與血管生成的全過程。血管形成的另一重要步驟是降解細(xì)胞外基質(zhì)，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotemase，MMP)是具有降解細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)功能的一組鋅依賴性內(nèi)切酶，MMP-9在調(diào)節(jié)ECM的代謝、影響新生血管的形成過程中作用尤為突出。 目前HIF-1α、MMP-9在腫瘤組織中的作用研究較多，但HIF-1α、MMP-9與CA中MVD的關(guān)系國(guó)內(nèi)外尚未見報(bào)道，HIF-1α、MMP-9與VEGF在CA組織中的相互關(guān)系也未見報(bào)道。本研究應(yīng)用免疫組化SP法檢測(cè)35例CA組織和15例正常人包皮組織中VEGF、HIF-1α、MMP-9及CD34的表達(dá)，并探討它們?cè)贑A血管生成中的可能作用及相互關(guān)系。 材料與方法 1．材料 CA標(biāo)本35例，取材于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚性病科，其中男23例，女12例；年齡19～62歲，平均30.8歲；病程20～140天，平均52.6天。臨床表現(xiàn)典型，病理診斷明確，原位雜交證實(shí)為HPV感染，符合CA臨床實(shí)驗(yàn)室診斷標(biāo)準(zhǔn)。另取15例經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的泌尿外科手術(shù)切除正常成年男性包皮組織作為對(duì)照組。 2．方法 應(yīng)用免疫組化SP法對(duì)CA組織和正常人包皮組織中VEGF、HIF-1α、MMP-9蛋白的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，抗CD34單克隆抗體標(biāo)記MVD。HIF-1α、MMP-9和VEGF表達(dá)綜合染色強(qiáng)度和陽性細(xì)胞占總細(xì)胞數(shù)的百分比進(jìn)行半定量處理。染色強(qiáng)度按著色強(qiáng)弱但明顯強(qiáng)于陰性對(duì)照者為1分，染色清晰者為2分，染色強(qiáng)者為3分；陽性細(xì)胞占總細(xì)胞數(shù)的10％～50％者為2分，51％～80％者為3分，＞80％者為4分。上述兩相評(píng)分相加，只要陽性細(xì)胞數(shù)＜10％者為(一)；弱陽性表達(dá)(+)：3分；陽性表達(dá)(++)：4～5分；強(qiáng)陽性表達(dá)(+++)：6～7分。MVD值取微血管密集的部位，高倍鏡(×200)5個(gè)視野平均值。 3．統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 將所有數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示((?)±S)，用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用x~2檢驗(yàn)；兩變量間的相關(guān)性采用非參系統(tǒng)中的Spearman等級(jí)相關(guān)進(jìn)行分析。顯著性水準(zhǔn)α=0.05。 結(jié)果 1．CD34在CA組織和正常包皮組織中的表達(dá) CA組與正常對(duì)照組相比真皮微血管明顯增多且有管腔擴(kuò)張。CA組織的MVD值(42.52±5.60)明顯高于正常對(duì)照組(26.36±6.60)，二者差異有顯著性(t=13.361，P＜0.01)。 2．VEGF在CA組織和正常包皮組織中的表達(dá) 35例CA組織均表達(dá)VEGF，陽性率100％(35／35)，表達(dá)強(qiáng)度多在(++～+++)，15例正常包皮對(duì)照組織中均表達(dá)VEGF，陽性率100％(15／15)。VEGF在CA組織除角質(zhì)層外的表皮全層細(xì)胞均有強(qiáng)表達(dá)，正常組織中僅有弱的表達(dá)，且主要在基底層表達(dá)。正常包皮組織表達(dá)強(qiáng)度多在(+～++)；CA組織與正常對(duì)照組VEGF陽性表達(dá)率差異無顯著性，但兩組陽性表達(dá)強(qiáng)度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x~2=17.388，P＜0.01)。 3．HIF-1α在CA組織和正常包皮組織中的表達(dá) 35例CA組織中HIF-1α陽性表達(dá)33例，占94.3％(33／35)，表達(dá)強(qiáng)度多在(++～+++)，正常對(duì)照組陽性表達(dá)率66.7％(10／15)，表達(dá)強(qiáng)度多在(-～+)；CA組織與正常對(duì)照組陽性率及陽性表達(dá)強(qiáng)度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。 4．MMP-9在CA組織和正常包皮組織中的表達(dá) 35例CA組織均表達(dá)MMP-9，陽性率100％(35／35)，表達(dá)強(qiáng)度多在(++～+++)，正常組織中陽性率86.7％(13／15)，表達(dá)強(qiáng)度多在(+～++)；CA組織與正常對(duì)照組陽性率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x~2=2.009，P＞0.05)，但兩組陽性表達(dá)強(qiáng)度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x~2=21.805，P＜0.01)。 5．CA組織中VEGF、HIF-1α及MMP-9表達(dá)與MVD值之間的表達(dá)情況及相關(guān)性分析 CA組織中VEGF、HIF-1α、MMP-9的表達(dá)均與MVD值成正相關(guān)，且隨著表達(dá)強(qiáng)度的增強(qiáng)MVD值亦隨之增加。(r=0.895，0.748，0.835，P＜0.01)。 6．CA組織中VEGF表達(dá)與HIF-1α、MMP-9表達(dá)之間的相關(guān)性分析 CA組織中VEGF與HIF-1α及MMP-9陽性表達(dá)強(qiáng)度比較分別呈正相關(guān)，(r=0.828，0.748，P＜0.01)，HIF-1α與MMP-9表達(dá)強(qiáng)度也具有相關(guān)性，(r=0.664，P＜0.01)。 結(jié)論 1．VEGF、HIF-1α、MMP-9在CA組織中的表達(dá)強(qiáng)度均高于對(duì)照組，提示VEGF、HIF-1α、MMP-9在CA的生長(zhǎng)過程中具有重要作用。 2．VEGF、HIF-1α、MMP-9的表達(dá)強(qiáng)度與MVD均呈正相關(guān)，表明在CA組織中VEGF、HIF-1α、MMP-9可能通過促進(jìn)血管生成，進(jìn)而刺激CA的生長(zhǎng)。 3．CA組織中VEGF表達(dá)與HIF-1α表達(dá)呈正相關(guān)，提示在缺氧狀態(tài)下CA組織中HIF-1α表達(dá)上調(diào)可能通過激活VEGF等多種基因的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)VEGF的表達(dá)，從而參與新生血管生成。 4．MMP-9與HIF-1α和VEGF在CA組織中的表達(dá)均呈正相關(guān)，提示三者在CA組織生長(zhǎng)和血管生成中可能具有協(xié)同作用。
【學(xué)位單位】：鄭州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2007
【中圖分類】：R752.53
【部分圖文】：

圖1CA組和正常對(duì)照組中MVD值比較織和正常組織中VEGF的表達(dá)EGF陽性反應(yīng)定位于胞漿，陽性細(xì)胞遍布表皮全層，基底層、棘層顯著表上到顆粒層表達(dá)逐層減弱(照片5)。陽性著色大多呈黃色、棕黃色，少數(shù)色。35例cA組織均表達(dá)VEGF，陽性率100%(35/35)，表達(dá)強(qiáng)度多在(什~15例正常組織中均表達(dá)vEGF，陽性率100%(l5/15)，但主要在基底層且達(dá)，正常組織表達(dá)強(qiáng)度多在(+一++)(照片6);CA組織與正常對(duì)照組vEG達(dá)率差異無顯著性，但兩組陽性表達(dá)強(qiáng)度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義份8尹<0.01)，見(表2，圖2)。
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本文編號(hào)：2872157