目的:人乳頭瘤病毒(Human Papillomavirus,HPV)感染是一組皮膚科臨床常見疾病。作為一種接觸性傳播疾病,HPV感染對(duì)廣大勞動(dòng)人民的健康和生活質(zhì)量造成了一定的損害。同時(shí),作為一種常見的性傳播疾病,HPV感染也在患者精神和社會(huì)層面上產(chǎn)生了諸多不良影響。因此,如何有效地阻斷HPV病毒的傳播,治療HPV病毒感染性疾病成了皮膚科的一項(xiàng)重要臨床任務(wù)�，F(xiàn)階段,應(yīng)對(duì)HPV感染性皮膚病的傳統(tǒng)治療手段(如冷凍、激光、光動(dòng)力療法等)均存在治療過程痛苦、復(fù)發(fā)率高或治療成本高昂等缺點(diǎn)。而一種新興的局部溫?zé)岑煼ㄔ诒ＷC較高治愈率的前提下還具有無(wú)痛苦、低復(fù)發(fā)率、無(wú)特殊禁忌癥、多位點(diǎn)治療效應(yīng)等優(yōu)勢(shì),已成為一種良好的HPV感染替代治療方案。本研究從溫?zé)嵝?yīng)和熱休克蛋白對(duì)人類角質(zhì)形成細(xì)胞的影響入手,進(jìn)一步探索局部溫?zé)嶂委烪PV感染的內(nèi)在機(jī)制,并為找尋溫?zé)岣深A(yù)靶點(diǎn),提升療效,縮短治療周期,減少?gòu)?fù)發(fā)率等方面提供更多的思路。研究方法:本研究選用人類角質(zhì)形成細(xì)胞或組織(HaCaT細(xì)胞系,包皮組織和尖銳濕疣疣體組織)作為研究對(duì)象,其中包皮組織來(lái)源于臨床包皮環(huán)切術(shù)患者切除的包皮組織,尖銳濕疣疣體來(lái)源于臨床行病理檢查患者切除的多余疣體組織。疾病組織由病理診斷確定,相關(guān)實(shí)驗(yàn)方案經(jīng)由中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。研究采用44(±0.1)℃水浴體外加熱方法模擬臨床溫?zé)嶂委?探究溫?zé)嶂委煂?duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的影響。細(xì)胞或組織中蛋白質(zhì)譜表達(dá)情況使用iTRAQ標(biāo)記或SILAC標(biāo)記的蛋白質(zhì)譜檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行定量;mRNA表達(dá)水平使用基于SYBR染料法的實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)進(jìn)行測(cè)定;蛋白質(zhì)表達(dá)水平使用Western Blot技術(shù)進(jìn)行檢測(cè);蛋白質(zhì)在組織中的表達(dá)與定位情況由免疫組織化學(xué)染色技術(shù)進(jìn)行測(cè)定,而在細(xì)胞中的表達(dá)與定位情況則由免疫熒光染色技術(shù)進(jìn)行測(cè)定;DNA核酸檢測(cè)使用瓊脂糖凝膠電泳進(jìn)行分離與鑒定。對(duì)于細(xì)胞功能學(xué)檢測(cè),細(xì)胞凋亡與細(xì)胞周期分布均使用流式細(xì)胞儀進(jìn)行測(cè)定,而細(xì)胞增殖活性則使用MTS細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)檢測(cè)。溫?zé)峒盁嵝菘说鞍讓?duì)角質(zhì)形成細(xì)胞蛋白質(zhì)乙�；降挠绊懹蒚MT標(biāo)記的蛋白質(zhì)譜檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行定量分析。統(tǒng)計(jì)分析方面,全部高通量數(shù)據(jù)均采用R語(yǔ)言(版本號(hào)3.4.1)平臺(tái)進(jìn)行生物信息學(xué)計(jì)算分析;蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)分析使用SRTING在線數(shù)據(jù)庫(kù)和Cytoscape(版本號(hào)3.5.1)軟件進(jìn)行分析和繪制;細(xì)胞系來(lái)源數(shù)據(jù)均采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或方差分析進(jìn)行判斷,而組織來(lái)源數(shù)據(jù)均采用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行分析,檢驗(yàn)水準(zhǔn)均為P0.05。除蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)外,本研究其余圖片均使用R語(yǔ)言(版本號(hào)3.4.1)ggplot2軟件包繪制,并使用Photoshop 7.0軟件拼接。結(jié)果:1)44℃溫?zé)岽碳ぴ斐蒆aCaT細(xì)胞中630個(gè)蛋白質(zhì)產(chǎn)生差異表達(dá)(閾值1.3,P值0.05),其中上調(diào)蛋白質(zhì)251個(gè),下調(diào)蛋白質(zhì)379個(gè)。上調(diào)蛋白質(zhì)依照表達(dá)量可聚為4類,參與到細(xì)胞膜質(zhì)運(yùn)動(dòng)、凋亡、應(yīng)激反應(yīng)、能量代謝、病毒與宿主相互作用與病毒感染調(diào)控中。而下調(diào)蛋白可聚為5類,分別參與到多種代謝途徑、病毒基因轉(zhuǎn)錄與表達(dá)、核糖體合成、核蛋白組裝、細(xì)胞周期調(diào)控等生物學(xué)過程中。蛋白質(zhì)互作分析鑒定到591個(gè)節(jié)點(diǎn)共6167組相互作用關(guān)系,且上、下調(diào)網(wǎng)絡(luò)可各鑒定到4種主要互作模式,其執(zhí)行功能與聚類分析結(jié)果類似。對(duì)互作網(wǎng)絡(luò)的深入挖掘得到上、下調(diào)網(wǎng)絡(luò)中排名前十的節(jié)點(diǎn)蛋白,可作為未來(lái)研究靶點(diǎn)。2)44℃溫?zé)岽碳ぴ斐闪思怃J濕疣組織中102個(gè)蛋白質(zhì)產(chǎn)生差異表達(dá)(閾值1.2,P值0.05),其中上調(diào)蛋白37個(gè),下調(diào)蛋白65個(gè)。對(duì)質(zhì)譜結(jié)果的驗(yàn)證試驗(yàn)證實(shí),包括OAS1在內(nèi)的10種差異蛋白mRNA表達(dá)水平呈現(xiàn)對(duì)應(yīng)變化,而包括MX1在內(nèi)的4種差異蛋白的蛋白質(zhì)表達(dá)水平發(fā)生對(duì)應(yīng)改變。聚類和富集分析發(fā)現(xiàn),上調(diào)蛋白質(zhì)更多富集于抗原提呈和病毒防御反應(yīng)之中,而下調(diào)蛋白主要富集于合成、分解代謝和角質(zhì)形成細(xì)胞分化等過程之中。蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)研究發(fā)現(xiàn)全部差異蛋白存在49個(gè)節(jié)點(diǎn)共68組相互作用關(guān)系的互作網(wǎng)絡(luò),并可挖掘出兩種主要的互作模式。由互作網(wǎng)絡(luò)得到包含CETN2在內(nèi)的13個(gè)節(jié)點(diǎn)蛋白質(zhì),可作為未來(lái)實(shí)驗(yàn)分析重點(diǎn)。3)44℃溫?zé)岽碳ぴ诙喾N來(lái)源的人角質(zhì)形成細(xì)胞中均可誘導(dǎo)熱休克蛋白DNAJA4的表達(dá),且表達(dá)情況呈現(xiàn)快速一過性變化,達(dá)峰時(shí)間在8小時(shí)左右,24小時(shí)可基本恢復(fù)基線水平。DNAJA4蛋白主要表達(dá)于表皮,在細(xì)胞內(nèi)主要集中于胞質(zhì),且在靜息狀態(tài)下存在一定的基礎(chǔ)表達(dá)量。44℃溫?zé)岽碳づcDNAJA4基因缺失均可造成P65蛋白質(zhì)的磷酸化,并促進(jìn)下游基因轉(zhuǎn)錄,且該活化反應(yīng)可被特異性抑制劑PDTC和Helenalin所阻斷。DNAJA4基因缺失降低了HaCaT細(xì)胞對(duì)44℃溫?zé)岽碳さ牡挚沽?造成細(xì)胞死亡增加,S期比例下降,MTS增殖放緩,而這些效應(yīng)可被PDTC部分阻斷。4)44℃溫?zé)岽碳た稍诙喾N來(lái)源的人角質(zhì)形成細(xì)胞中誘導(dǎo)熱休克蛋白HSPA6的表達(dá),且表達(dá)亦呈現(xiàn)快速一過性變化,達(dá)峰時(shí)間約在4小時(shí)左右,24小時(shí)可恢復(fù)基線水平。HSPA6在靜息狀態(tài)下無(wú)表達(dá)或表達(dá)量極低,受溫?zé)岽碳ず笾饕磉_(dá)于細(xì)胞質(zhì)中。HSPA6基因缺失顯著地降低了HaCaT細(xì)胞對(duì)44℃的耐受能力,造成大量細(xì)胞凋亡和死亡,細(xì)胞周期分布顯著阻滯,MTS增殖活性下降。PCR芯片檢測(cè)結(jié)果顯示,HSPA6對(duì)人類抗病毒活性分子的轉(zhuǎn)錄具有雙向調(diào)節(jié)現(xiàn)象,對(duì)不同效應(yīng)的分子產(chǎn)生不同的作用。5)44℃溫?zé)岽碳ぴ斐蒆aCaT細(xì)胞中240個(gè)蛋白質(zhì)共計(jì)311個(gè)賴氨酸位點(diǎn)乙酰化修飾的改變(閾值1.5,P值0.05),其中乙�；险{(diào)蛋白質(zhì)150個(gè)(194個(gè)位點(diǎn)),乙�；抡{(diào)蛋白90個(gè)(117個(gè)位點(diǎn)),其中有11個(gè)蛋白質(zhì)同時(shí)存在乙�；�、下調(diào)改變。對(duì)乙酰化修飾位點(diǎn)的氨基酸基序測(cè)定分析找到了包含GKK基序在內(nèi)的15種主要的乙酰化修飾基序。富集分析結(jié)果顯示,乙酰化上調(diào)蛋白質(zhì)主要參與到病毒基因調(diào)控和端粒組裝,而乙酰化下調(diào)蛋白主要參與了P53信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和組蛋白染色質(zhì)相互作用。同時(shí),乙�；稀⑾抡{(diào)的蛋白質(zhì)均同時(shí)參與到了RNA的處理、運(yùn)輸、代謝等生物學(xué)過程之中。6)44℃環(huán)境下,熱休克蛋白DNAJA4對(duì)HaCaT細(xì)胞中DNA調(diào)節(jié)、rRNA處理和代謝以及P53信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的蛋白質(zhì)乙�；绊戄^小,而對(duì)凋亡、病毒核酸調(diào)控及mRNA剪切與代謝等過程中蛋白質(zhì)乙�；绊戄^大。而熱休克蛋白HSPA6則對(duì)RNA剪切、處理及代謝,DNA復(fù)制,病毒復(fù)制與轉(zhuǎn)錄調(diào)控,以及P53信號(hào)通路等生物學(xué)過程中蛋白質(zhì)的乙酰化均產(chǎn)生了較為明顯的影響。結(jié)論:1)在HPV陰性(HaCaT)或陽(yáng)性(尖銳濕疣)角質(zhì)形成細(xì)胞中,44℃溫?zé)岽碳ぞ赡茉斐闪思?xì)胞物質(zhì)或能量代謝過程的阻斷,抑制病毒核酸的復(fù)制或轉(zhuǎn)錄,同時(shí)提升了角質(zhì)形成細(xì)胞的抗原提呈能力和抗病毒分子活性。這些分子變化可能是臨床局部溫?zé)岑煼ㄖ委烪PV感染性疾病的重要分子基礎(chǔ)。2)熱休克蛋白DNAJA4通過NF-kappa B信號(hào)通路部分阻斷了44℃溫?zé)嶙饔孟翲aCaT細(xì)胞凋亡、死亡比例上升,細(xì)胞周期S期下降,以及細(xì)胞增殖活性減弱的現(xiàn)象。3)44℃溫?zé)岘h(huán)境下,熱休克蛋白HSPA6為HaCaT細(xì)胞提供了重要的保護(hù)作用,有效地減少了細(xì)胞凋亡、死亡比例,防止細(xì)胞周期的阻斷,保護(hù)其增殖活性。同時(shí),HSPA6還對(duì)44℃溫?zé)嵴T導(dǎo)的抗病毒活性分子產(chǎn)生雙向調(diào)節(jié)作用。4)在HaCaT細(xì)胞中,44℃溫?zé)岽碳じ呌谏险{(diào)抗病毒活性分子乙酰化水平,下調(diào)染色質(zhì)調(diào)控相關(guān)分子乙�；�,而對(duì)RNA代謝相關(guān)蛋白進(jìn)行雙向調(diào)節(jié),并以此調(diào)控細(xì)胞的抗病毒反應(yīng)活性。而熱休克蛋白DNAJA4與HSPA6均對(duì)HaCaT細(xì)胞上述生物學(xué)過程的蛋白質(zhì)乙�；a(chǎn)生差異性影響,且HSPA6相比DNAJA4影響力更為顯著。
【學(xué)位單位】：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R759
【部分圖文】：

3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果1 溫?zé)岽碳は?HaCaT 細(xì)胞蛋白質(zhì)譜表達(dá)變化及生物信息學(xué)分析1.1 HaCaT 細(xì)胞受溫?zé)岽碳ず笕值鞍踪|(zhì)譜變化檢測(cè)HaCaT 細(xì)胞分別分組為實(shí)驗(yàn)組（44℃）和對(duì)照組（37℃），根據(jù)實(shí)驗(yàn)方法所程完成三次獨(dú)立質(zhì)譜檢測(cè)。質(zhì)譜結(jié)果搜庫(kù)后共鑒定到 6670 個(gè)蛋白質(zhì)，其中可蛋白質(zhì)共 5307 個(gè)。以實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞質(zhì)譜表達(dá)量/對(duì)照組細(xì)胞質(zhì)譜表達(dá)量計(jì)算差異倍數(shù)，設(shè)定閾值為 1.3 倍（大于 1.3 或小于 0.769），且三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)進(jìn)行獨(dú)立 t 檢驗(yàn)，規(guī)定統(tǒng)計(jì)學(xué)差異閾值為 p<0.05。最終，獲得滿足上述篩選條件的可定白 630 個(gè)，其中上調(diào)蛋白質(zhì) 251 個(gè)，下調(diào)蛋白質(zhì) 379 個(gè)。差異蛋白質(zhì)豐度與置如圖 1 所示。

相對(duì)比對(duì)照組 HaCaT 細(xì)胞，溫?zé)崽幚碓斐闪藢?shí)驗(yàn)組細(xì)胞核糖體生物合成、RNA 代謝、蛋白質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)定位、病毒核酸調(diào)控、細(xì)胞周期調(diào)控等生物學(xué)過程（BiologicalProcess, BP）的改變。如圖 2A 所示，這些生物學(xué)過程主要涉及了 RNA 結(jié)合、核糖體結(jié)構(gòu)、輔酶結(jié)合以及細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合等關(guān)鍵分子功能（Molecular Function, MF）,從而影響了核糖體、胞內(nèi)質(zhì)膜系統(tǒng)、剪切體以及染色體等主要的細(xì)胞結(jié)構(gòu)（CellularComponent, CC）。同時(shí)，對(duì)受溫?zé)岽碳じ淖兊娜w蛋白質(zhì)進(jìn)行 KEGG（KyotoEncyclopedia of Genes and Genomes）富集分析發(fā)現(xiàn)（圖 2B），近似于 GO 富集分析的結(jié)論，44℃溫?zé)岽碳ぴ?HaCaT 細(xì)胞中造成了對(duì)應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路改變。具體地，溫?zé)岽碳ぴ斐闪颂即x、糖酵解與糖異生及氨基酸合成等代謝通路分子的變化；病毒致癌、人乳頭瘤病毒感染在內(nèi)的多種病毒感染相關(guān)生理通路分子的改變；同時(shí)也造成了諸如緊密連接在內(nèi)的細(xì)胞間粘附通路，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)處理在內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)定位等通路分子的變化。由此可見，總體上 44℃溫?zé)岽碳ぴ?HaCaT 細(xì)胞中主要造成了細(xì)胞代謝、蛋白質(zhì)處理、細(xì)胞間相互作用、以及病毒生理相關(guān)的部分分子及其對(duì)應(yīng)功能的改變。

17圖 3 44℃溫?zé)嵯?HaCaT 細(xì)胞上調(diào)差異蛋白的聚類分析與生理功能A 為上調(diào)蛋白質(zhì)的層次聚類結(jié)果，Group1、2、3 分別表示三次獨(dú)立重復(fù)試驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)組/對(duì)照組的蛋白質(zhì)差異表達(dá)量。B 為上調(diào)蛋白質(zhì) K 均值聚類的結(jié)果，坐標(biāo)軸代標(biāo)不同蛋白質(zhì)表達(dá)量數(shù)值距離差異，不同顏色代表不同的聚類群。C 為上調(diào)蛋白按照 K 均值聚類分組后 GO-BP 聚類分析結(jié)果，不同顏色代表對(duì)應(yīng)的聚類群，Gene Count 代表參與到不同條目的基因個(gè)數(shù)，Enrichment Score 代表不同條目的富集程度。相似地，對(duì)下調(diào)差異蛋白進(jìn)行聚類分析，由 gap statistic 法與 WSS 法聯(lián)立計(jì)算可推測(cè)最佳聚類數(shù)目為 5。依次對(duì)分層聚類進(jìn)行對(duì)應(yīng)剪枝（圖 4A），對(duì) K 均值聚類取 K 值為 5（圖 4B）所得聚類結(jié)果近似。選取魯棒性更好的 K 均值聚類結(jié)果進(jìn)行GO-BP 富集分析，可以發(fā)現(xiàn)下調(diào)蛋白的 5 個(gè)亞群分別參與到了核糖體生物合成、RNA 代謝與病毒核酸調(diào)控、核酸轉(zhuǎn)運(yùn)和穩(wěn)定性調(diào)控、物質(zhì)代謝、細(xì)胞周期調(diào)控等生物學(xué)過程之中（圖 4C）。

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8 王懿娜;方紅;吳煒;彭國(guó)平;;UVB誘導(dǎo)人角質(zhì)形成細(xì)胞衰老的作用與端粒酶表達(dá)無(wú)關(guān)[A];2009年浙江省皮膚病學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2009年

9 王懿娜;方紅;吳煒;彭國(guó)平;;UVB誘導(dǎo)人角質(zhì)形成細(xì)胞衰老的作用與端粒酶表達(dá)無(wú)關(guān)[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十五次全國(guó)皮膚性病學(xué)術(shù)會(huì)議論文集[C];2009年

10 周慨武;羅奇志;黃麗華;宋華培;豐海能;趙雄飛;;無(wú)血清、無(wú)滋養(yǎng)層培養(yǎng)的人角質(zhì)形成細(xì)胞生物學(xué)特征[A];全國(guó)危重?zé)齻颊咴缙趶?fù)蘇對(duì)策專題研討會(huì)論文匯編[C];2005年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前2條

1 張中橋;人角質(zhì)形成細(xì)胞培養(yǎng)有新方法[N];健康報(bào);2005年

2 張中橋;人角質(zhì)形成細(xì)胞研究有進(jìn)展[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2005年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前7條

1 孫宇哲;溫?zé)峒盁嵝菘说鞍讓?duì)人角質(zhì)形成細(xì)胞抗HPV感染的作用研究[D];中國(guó)醫(yī)科大學(xué);2019年

2 史毓杰;鬼臼毒素固體脂質(zhì)納米粒對(duì)人角質(zhì)形成細(xì)胞增殖和凋亡作用的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2008年

3 王平;中波紫外線輻射損傷人角質(zhì)形成細(xì)胞的分子機(jī)制研究[D];南京醫(yī)科大學(xué);2005年

4 馬翠玲;HPV16E6/E7對(duì)人角質(zhì)形成細(xì)胞的生物學(xué)特性及其生長(zhǎng)調(diào)控因子的影響[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2000年

5 郁博;糖皮質(zhì)激素及TNF-α對(duì)人角質(zhì)形成細(xì)胞GRα/GRβ、NF-κB/IκB表達(dá)的影響[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2008年

6 涂紅琴;幾種抗炎藥物在人角質(zhì)形成細(xì)胞IFN-γ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中作用位點(diǎn)的研究[D];北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院;2009年

7 涂穎;UVB及其誘導(dǎo)合成的DNA-PKcs-SIN1復(fù)合物激活PI3K/Akt/mTOR細(xì)胞信號(hào)通路在皮膚腫瘤發(fā)病機(jī)制中的作用研究[D];昆明醫(yī)科大學(xué);2015年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 戴明;金黃色葡萄球菌對(duì)人角質(zhì)形成細(xì)胞Toll樣受體2及β-防御素-3影響的研究[D];青島大學(xué);2018年

2 馬亞萍;白紋伊蚊唾液34K2重組蛋白在DENV2感染人角質(zhì)形成細(xì)胞中的生物學(xué)功能初探[D];貴州醫(yī)科大學(xué);2017年

3 李薇;長(zhǎng)波紫外線對(duì)人角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的形態(tài)、數(shù)目及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶表達(dá)的影響[D];中南大學(xué);2007年

4 郭梅艷;UVB對(duì)人角質(zhì)形成細(xì)胞的損傷及硒的保護(hù)作用研究[D];暨南大學(xué);2007年

5 程俊霖;人參皂苷對(duì)衰老小鼠皮膚和人角質(zhì)形成細(xì)胞的抗衰老研究[D];四川大學(xué);2005年

6 孫百慧;晚期氧化蛋白產(chǎn)物誘導(dǎo)人角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究[D];南方醫(yī)科大學(xué);2016年

7 鄭斯文;mGluR6通過ERK通路調(diào)節(jié)人角質(zhì)形成細(xì)胞的吞噬功能[D];大連醫(yī)科大學(xué);2016年

8 李乃浩;白癜風(fēng)發(fā)病特點(diǎn)臨床研究及肌球蛋白X對(duì)人角質(zhì)形成細(xì)胞絲狀偽足形成的影響[D];大連醫(yī)科大學(xué);2013年

9 張瑞芳;TNF-α、IFN-γ誘導(dǎo)人角質(zhì)形成細(xì)胞β-防御素表達(dá)的實(shí)驗(yàn)研究[D];山西醫(yī)科大學(xué);2007年

10 余斌;IP-10及納米脂質(zhì)體槲皮素對(duì)人角質(zhì)形成細(xì)胞的效應(yīng)[D];鄭州大學(xué);2013年

本文編號(hào)：2824973