發(fā)布時(shí)間：2020-09-07 15:32

　　 目的:皮膚鱗狀細(xì)胞癌(Cutaneous squamous cell carcinoma,CSCC)是一種角質(zhì)形成細(xì)胞來(lái)源的皮膚腫瘤,約占非黑色素瘤皮膚癌的20%。長(zhǎng)期紫外線暴露是致病的主要因素,由于人口老齡化的增加,該病的發(fā)病率也在不斷上升。日光性角化病(Actinic keratoses,AK)是一種常見(jiàn)的角質(zhì)形成細(xì)胞源性癌前病變,單個(gè)病變的AK每年進(jìn)展為CSCC的概率為0.025%~16%。兩種疾病在發(fā)病誘因、發(fā)病機(jī)制、遺傳特性等方面有許多共同點(diǎn),但目前尚無(wú)法預(yù)測(cè)哪些日光性角化病病變可能進(jìn)展為皮膚鱗狀細(xì)胞癌。生物信息學(xué)是利用計(jì)算機(jī)技術(shù)處理及研究生物學(xué)數(shù)據(jù)的一門(mén)交叉學(xué)科。本研究利用生物信息學(xué)工具對(duì)皮膚鱗狀細(xì)胞癌及日光性角化病的高通量基因測(cè)序結(jié)果進(jìn)行檢索、整理、分析,分別篩選出兩種疾病發(fā)病過(guò)程中的差異表達(dá)基因(Differentially expressed genes,DEGs)及共同差異表達(dá)基因,對(duì)這些基因參與的生物進(jìn)程、分子功能及信號(hào)通路進(jìn)行分析,探索兩種疾病的共同發(fā)病機(jī)制,挖掘皮膚鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病中的潛在關(guān)鍵基因。為CSCC發(fā)病機(jī)制的研究、靶向藥物的研發(fā)提供新的思路。方法:在NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)GEO DataSets中分別搜索Cutaneous squamous cell carcinoma及Actinic keratosis微陣列數(shù)據(jù),篩選出GSE45164和GSE98774兩組數(shù)據(jù)集。運(yùn)用R語(yǔ)言分別對(duì)兩組數(shù)據(jù)集包含的基因芯片數(shù)據(jù)進(jìn)行差異表達(dá)分析,為了更直觀的展現(xiàn)分析結(jié)果,利用在線軟件繪制熱圖、火山圖及韋恩圖。運(yùn)用Metascape對(duì)這些差異表達(dá)基因進(jìn)行GO(Gene Ontology)分析和KEGG(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes Pathway)通路分析。通過(guò)STRING數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建差異表達(dá)基因編碼蛋白質(zhì)之間的互作網(wǎng)絡(luò)PPI(protein protein interaction),運(yùn)用Cytoscape軟件的CytoNCA插件篩選出關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)基因,MCODE插件篩選PPI網(wǎng)絡(luò)中最重要的聚類(lèi)模塊,對(duì)模塊中的基因進(jìn)行GO分析和KEGG通路分析。結(jié)果:1、從GSE45164數(shù)據(jù)集中篩選出319個(gè)差異表達(dá)基因,其中上調(diào)161個(gè),下調(diào)158個(gè);從GSE98774數(shù)據(jù)集中篩選出294個(gè)差異表達(dá)基因,其中上調(diào)171個(gè),下調(diào)123個(gè);將兩組篩選的差異表達(dá)基因取交集獲得39個(gè)公共基因。2、差異表達(dá)因的GO分析及KEGG通路分析結(jié)果顯示:(1)GSE45164數(shù)據(jù)集上調(diào)差異表達(dá)基因主要富集在:免疫反應(yīng)、有絲分裂細(xì)胞周期相變、角質(zhì)化等生物過(guò)程;蛋白酶結(jié)合等分子功能;基底外膜等細(xì)胞成分;細(xì)胞周期、嘧啶代謝等KEGG通路。下調(diào)差異表達(dá)基因主要富集在:趨化作用、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育、結(jié)締組織發(fā)育等生物過(guò)程;線粒體的細(xì)胞外基質(zhì)等分子功能;神經(jīng)肌肉接頭等細(xì)胞成分;細(xì)胞因子與受體相互作用的KEGG通路。(2)GSE98774數(shù)據(jù)集上調(diào)差異表達(dá)基因主要富集在:角質(zhì)化、防御反應(yīng)、細(xì)胞殺傷等生物過(guò)程;絲氨酸型內(nèi)肽酶抑制劑活性等分子功能;中間絲細(xì)胞骨架等細(xì)胞成分;IL-17信號(hào)通路、嘧啶代謝等KEGG通路。下調(diào)差異表達(dá)基因主要富集在:肌肉系統(tǒng)過(guò)程、間充質(zhì)遷移、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)等生物過(guò)程;受體配體活性等分子功能;細(xì)胞外基質(zhì)等細(xì)胞成分;PPAR信號(hào)通路、細(xì)胞色素P450對(duì)異生素的代謝等KEGG通路。(3)兩數(shù)據(jù)集差異表達(dá)基因的公共基因主要富集在:角質(zhì)化、細(xì)胞殺傷等生物過(guò)程;RAGE受體結(jié)合等分子功能;嘧啶代謝等KEGG通路。3、PPI網(wǎng)絡(luò)和模塊分析:(1)GSE45164數(shù)據(jù)集的差異表達(dá)基因編碼蛋白質(zhì)的PPI網(wǎng)絡(luò)圖由150個(gè)節(jié)點(diǎn)和347個(gè)交互線組成,具有較高拓?fù)湓u(píng)分的前10個(gè)節(jié)點(diǎn)分別為:CDK1、CCNB1、CCNB2、CDC20、SMC4、KIF23、UBE2C、NDC80、RRM2、MELK;GSE98774數(shù)據(jù)集的差異表達(dá)基因編碼蛋白質(zhì)的PPI網(wǎng)絡(luò)圖由114個(gè)節(jié)點(diǎn)和275個(gè)交互線組成,具有較高拓?fù)湓u(píng)分的前10個(gè)節(jié)點(diǎn)分別為:IVL、C3、SPRR1B、CXCL10、SPRR3、SPRR1A、RSAD2、IFIT1、OASL、PI3;20個(gè)節(jié)點(diǎn)中有3個(gè)節(jié)點(diǎn)存在于39共同基因中:RRM2、CCNB1、PI3。(2)GSE45164數(shù)據(jù)集PPI網(wǎng)絡(luò)圖評(píng)分最高的聚類(lèi)模塊中的基因參與的重要生物過(guò)程包括細(xì)胞分裂和p53信號(hào)通路;GSE98774數(shù)據(jù)集PPI網(wǎng)絡(luò)圖評(píng)分最高的聚類(lèi)模塊中的基因參與的重要生物過(guò)程為角質(zhì)化過(guò)程。結(jié)論:(1)免疫反應(yīng)、角質(zhì)化、嘧啶代謝過(guò)程及相關(guān)基因可能導(dǎo)致日光性角化病向皮膚鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)展;(2)p53信號(hào)通路是皮膚鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病的關(guān)鍵通路;(3)RRM2、CCNB1、PI3基因可能與AK向CSCC進(jìn)展相關(guān),即可能為皮膚鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病中的潛在關(guān)鍵基因。
【學(xué)位單位】：青島大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類(lèi)】：R739.5
【部分圖文】：

結(jié)果結(jié)果2.1 差異表達(dá)基因的篩選結(jié)果根據(jù)篩選條件，我們選擇了 GEO 數(shù)據(jù)庫(kù)中 GSE45164 和 GSE98774 數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，通過(guò) R 語(yǔ)言分別對(duì)兩組數(shù)據(jù)集的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，獲得了標(biāo)準(zhǔn)化后的基因表達(dá)矩陣文件，標(biāo)準(zhǔn)化前和標(biāo)準(zhǔn)化后的箱線圖分別如圖 1、圖 2 所示：

2.1 差異表達(dá)基因的篩選結(jié)果根據(jù)篩選條件，我們選擇了 GEO 數(shù)據(jù)庫(kù)中 GSE45164 和 GSE98774 數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析，通過(guò) R 語(yǔ)言分別對(duì)兩組數(shù)據(jù)集的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，獲得了標(biāo)準(zhǔn)化后的基因表達(dá)矩陣文件，標(biāo)準(zhǔn)化前和標(biāo)準(zhǔn)化后的箱線圖分別如圖 1、圖 2 所示：1a 1b（圖 1：1a 為 GSE45164 數(shù)據(jù)集標(biāo)準(zhǔn)化前，1b 為 GSE45164 數(shù)據(jù)集標(biāo)準(zhǔn)化后）

GSE45164數(shù)據(jù)集）（圖4：GSE98774數(shù)據(jù)集）

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