【摘要】：背景和目的:玫瑰痤瘡是一種主要發(fā)生于面中部的慢性炎癥性皮膚病,發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。根據(jù)目前的研究進(jìn)展,其發(fā)病機(jī)制包括天然免疫功能異常、神經(jīng)免疫相互作用、神經(jīng)脈管調(diào)節(jié)功能異常、多種微生物感染、皮膚屏障功能障礙、遺傳易感性六個(gè)方面。近年來,對(duì)神經(jīng)免疫研究方面瞬時(shí)感受器電位離子通道蛋白(TRPs)家族在玫瑰痤瘡發(fā)病機(jī)制中的研究引起人們的重視。TRP家族在神經(jīng)組織和非神經(jīng)組織都廣泛表達(dá),在多種外界因素刺激下激活引起以Ca~(2+)為主的陽(yáng)離子內(nèi)流,介導(dǎo)相應(yīng)的生理和病理生理過程,與引發(fā)和維持玫瑰痤瘡面部潮紅、刺痛等臨床癥狀密切相關(guān)。在TRP亞家族中TRPV1/TRPA1與玫瑰痤瘡之間的聯(lián)系關(guān)注較多,已發(fā)現(xiàn)玫瑰痤瘡患者皮膚中TRPV表達(dá)上調(diào),諸多研究提示其在疾病發(fā)生和病程發(fā)展中的重要作用。光動(dòng)力療法(Photodynamic Therapy,PDT)是利用光動(dòng)力效應(yīng)進(jìn)行疾病診斷和治療的一種的技術(shù)�；驹硎枪饷魟┰谔囟úㄩL(zhǎng)的激光或光激發(fā)下,與周圍環(huán)境中的分子氧相互作用,產(chǎn)生ROS和單線態(tài)氧,實(shí)現(xiàn)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡壞死、血管損傷、炎癥和免疫調(diào)節(jié)等作用。其中,5-氨基酮戊酸(5-aminolevulinic acid,5-ALA,簡(jiǎn)稱ALA),是生物體內(nèi)血紅蛋白合成的前體物,本身不產(chǎn)生光敏性,當(dāng)外源性ALA被哺乳動(dòng)物細(xì)胞攝取后可轉(zhuǎn)化為具有光敏性的原卟啉IX(Protoporphyrin IX,PpIX)等卟啉類物質(zhì),受到特定波長(zhǎng)的光激發(fā)可以發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)。目前,ALA介導(dǎo)的PDT在臨床治療中得到了越來越多的應(yīng)用。近年來國(guó)內(nèi)外陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道光動(dòng)力療法能有效治療玫瑰痤瘡,但是具體機(jī)制不完全明確,為此,本課題將觀察分析ALA-PDT治療玫瑰痤瘡臨床病例療效及安全性,并通過研究ALA-PDT對(duì)HaCaT細(xì)胞炎癥相關(guān)指標(biāo)和TRPV1/TRPA1表達(dá)的影響及調(diào)控機(jī)制,探討光動(dòng)力治療炎癥性皮膚病部分作用機(jī)理。方法:1.分析采用ALA-PDT治療的20例紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型和丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者,5%ALA藥物濃度,封包2h,紅光(635±15nm)照光劑量80-90J/cm~2,間隔10天治療一次,共治療4次。治療前及末次治療后1、3、6月隨訪,通過數(shù)碼照片、VISIA皮膚圖像分析紅斑、毛細(xì)血管、丘疹膿皰等客觀癥狀改善情況,記錄主觀癥狀變化以及不良反應(yīng)發(fā)生情況;由未參與治療的醫(yī)師進(jìn)行分項(xiàng)癥狀評(píng)價(jià)和整體病情評(píng)估(PGA,Physician’s Global Assessment),患者對(duì)療效安全性滿意度進(jìn)行自評(píng)。2.以HaCaT細(xì)胞為觀察對(duì)象,檢測(cè)不同濃度ALA和光照濃度對(duì)HaCaT細(xì)胞活性影響,篩選合適處理參數(shù);使用1α,25-二羥基維生素D_3(1,25D_3)刺激細(xì)胞,分別用QRT-PCR,ELISA,WB檢測(cè)ALA-PDT處理后KLK5、IL-6、IL-8、TNF-α和TRPV1/TRPA1表達(dá)變化。3.分為空白對(duì)照組、單ALA藥物組、單光照組、ALA-PDT組,采用ELISA、WB或細(xì)胞免疫熒光染色進(jìn)一步明確ALA-PDT對(duì)HaCaT細(xì)胞TRPV1/TRPA1離子通道、TLR2受體及KLK5、IL-6、IL-8、TNF-α的影響。4.用TRPV1的激動(dòng)劑辣椒素(CAP)進(jìn)行刺激,分為對(duì)照組、CAP組、PDT組、CAP+PDT組,通過ELISA檢測(cè)各組KLK5、IL-6、IL-8細(xì)胞分泌量,Western Blot檢測(cè)NF-κB/MAPK通路變化。結(jié)果:1.臨床療效觀察20例患者紅斑、丘疹膿皰、主觀癥狀均有改善(P0.05),治療后6月評(píng)估丘疹、膿皰減少超過95%,隨訪期間無明顯復(fù)發(fā),但VISIA評(píng)價(jià)毛細(xì)血管擴(kuò)張變化無顯著差異(P0.05)。ALA-PDT主要不良反應(yīng)為治療后疼痛、紅腫和炎癥后色素沉著,均為一過性、可耐受,患者對(duì)治療結(jié)果滿意、接受度高。2.藥物劑量0.25mM聯(lián)合光劑量10J/cm~2 ALA-PDT會(huì)明顯降低HaCaT細(xì)胞的活性;光動(dòng)力能抑制1,25D_3引起的KLK5、IL-6、IL-8升高;TRPV1、TRPA1在1,25D_3刺激的HaCaT細(xì)胞中表達(dá)有增加趨勢(shì),且在予以PDT處理后表達(dá)下調(diào)。3.與空白對(duì)照組相比,ALA-PDT處理降低TRPV1/TRPA/TLR2表達(dá),單藥物組或單光照組對(duì)TRPV1/TRPA1//TLR2表達(dá)均無影響;PDT組HaCaT細(xì)胞KLK5、IL-6、IL-8分泌水平降低,對(duì)TNF-α影響不明顯;單ALA藥物組能降低HaCaT細(xì)胞IL-6水平;單純光照組能降低KLK5分泌,但抑制效果弱于PDT組。4.辣椒素(capsaicin,CAP)刺激HaCaT細(xì)胞后對(duì)KLK5、IL-6、TNF-α分泌影響不明顯,ALA-PDT能抑制CAP激活TRPV1誘導(dǎo)的IL-8升高;PDT+CAP組顯著降低CAP誘導(dǎo)的ERK、p38、NF-κB(p65)的磷酸化,PDT+CAP組JNK的磷酸化水平較CAP組表達(dá)下調(diào)。結(jié)論:1.ALA-PDT治療紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型或丘疹膿皰型玫瑰痤瘡安全、有效,耐受良好,能快速控制炎性丘疹及炎性紅斑,但對(duì)陣發(fā)性潮紅為主要表現(xiàn)的毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡療效差;2.ALA-PDT對(duì)玫瑰痤瘡臨床治療有效可能與其抑制KLK5、IL-6、IL-8基因表達(dá)有關(guān),角質(zhì)形成細(xì)胞上的TRPV1、TRPA1可能參與玫瑰痤瘡非神經(jīng)源性炎癥形成;3.ALA-PDT能直接降低HaCaT細(xì)胞中LL-37前體水解酶KLK5和炎癥因子IL-6、IL-8分泌,PDT可能通過降低TRPV1、TRPA1和TLR2表達(dá)抑制非神經(jīng)元細(xì)胞炎癥反應(yīng)。4.TRPV1激活參與部分炎癥因子釋放,PDT通過抑制MAPK/NF-κB通路實(shí)現(xiàn)抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R758.734
【圖文】：

2.3.2 治療前后療效比較2.3.2.1 分項(xiàng)癥狀評(píng)分患者各項(xiàng)臨床癥狀評(píng)分治療后均有下降（見圖2.1）。隨訪期間，潮紅平均評(píng)分（±標(biāo)準(zhǔn)差）由治療前2.56±0.78逐漸下降，在治療后第6月隨訪時(shí)評(píng)分為0.33±0.49（P＜0.05）。面部炎性紅斑有明顯改善，最后1次隨訪紅斑平均評(píng)分由治療前2.11±0.58降為0.22±0.43，減少89.5%（P＜0.05）。隨訪1月和3月結(jié)果比較，紅斑評(píng)分持續(xù)降低有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。盡管治療后毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)u分也有下降趨勢(shì)，但在治療前后比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。在光動(dòng)力治療前，15名患者時(shí)常出現(xiàn)灼熱感

1治療前后分項(xiàng)癥狀評(píng)分改善， * 與治療前比較 P＜0.05 ，△P＜ ISIA 紅色區(qū)評(píng)分于首次治療前及每次隨訪進(jìn)行 VISIA 皮膚檢測(cè)。隨訪紅色降（見圖 2.2），從 5.96 ± 1.80 下降至末次隨訪 2.19 ± 0次隨訪間 VISIA 紅色區(qū)評(píng)分結(jié)果比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.變化一致。

圖 2.3.治療前后丘疹膿皰數(shù)量變化，* 與治療前比較 P＜0.05。 醫(yī)師整體病情評(píng)估（PGA）體病情評(píng)估（PGA）提示客觀癥狀逐步改善。治療前，多數(shù)患評(píng)定為“中度”和“中重度”。至治療后第3次隨訪，4例患者善”，12例患者為“極輕微”，3例患者降至“輕度”（表2.計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表2.1 治療前后PGA評(píng)估人數(shù)分布[例（%）]完全改善 極輕微 輕度 輕中度 中度 中重度0（0%） 0（0%） 1（5.0%） 1（5.0%） 7（35.0%） 8 (40.0%0（0%） 8（40.0%） 6（30.0%） 3（15.0%） 1（5.0%） 2（10.0%（10.0%） 10 (50.0%) 6（30.0%） 1（5.0%） 1（5.0%） 0（0%）（20.0%） 12 (60.0%) 3（15.0%） 1（5.0%） 0（0%） 0（0%）

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本文編號(hào)：2782788