【摘要】： 前言 痤瘡(acne)是皮膚科的一種常見(jiàn)疾病,好發(fā)于青春期,是毛囊皮脂腺的慢性炎癥,常發(fā)生于面頰、額部、胸部、背部。臨床表現(xiàn)主要為粉刺、丘疹、膿皰等損害。痤瘡的發(fā)病機(jī)理主要包括:皮脂分泌過(guò)多、毛囊皮脂腺導(dǎo)管過(guò)度角化、痤瘡丙酸桿菌增殖、過(guò)度免疫反應(yīng)等。近年來(lái)通過(guò)對(duì)大量人群、家族及雙生子的研究表明,遺傳因素在痤瘡的發(fā)病中起重要的作用。 隨著我國(guó)人民生活水平的提高,人們的生活方式也發(fā)生了明顯的變化,如生活節(jié)奏加快、精神緊張、睡眠減少,飲食向高熱量、高脂肪、高蛋白轉(zhuǎn)變,以及空氣、環(huán)境的污染等,痤瘡的發(fā)病率呈逐年上升,發(fā)病年齡跨度變大,有向少年和中年發(fā)展的趨勢(shì)。 雄激素在痤瘡的發(fā)生、發(fā)展和持續(xù)狀態(tài)中起著重要的作用。在雄激素的作用下,皮脂腺活性增強(qiáng)導(dǎo)致脂質(zhì)大量分泌是痤瘡發(fā)生的前提條件之一。皮膚是雄激素重要的靶器官,皮膚中許多細(xì)胞均表達(dá)雄激素受體(androgen receptor,AR),其中皮脂腺細(xì)胞的AR表達(dá)水平最高,并隨著細(xì)胞分化而增強(qiáng)。雄激素受體作為核受體超家族的成員,是配體依賴(lài)式轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,在雄激素活動(dòng)中發(fā)揮重要的作用。雄激素受體基因是一段高度保守的序列,在由外顯子1編碼的NH_2-轉(zhuǎn)錄激活區(qū)內(nèi)存在三個(gè)多態(tài)性位點(diǎn),包括兩個(gè)三核苷酸重復(fù)多態(tài)性(GAG和GGN重復(fù))和一個(gè)單核苷酸多態(tài)性(AR StuⅠ)。研究發(fā)現(xiàn),CAG和GGN的重復(fù)序列多態(tài)性與雄激素受體的蛋白水平和轉(zhuǎn)錄活性成負(fù)相關(guān)。位于AR基因第211密碼子(G1733A)處的E211 G＞A(rS6152)作為一種單核苷酸多態(tài)性(single nucleotidepolymorphism,SNP),其谷氨酸的保留是一種同義的改變,也被稱(chēng)為StuⅠ,或E213多態(tài)性,在高加索人種中,其發(fā)生率為13%～20%。該位點(diǎn)坐落于兩個(gè)三核苷酸重復(fù)序列之間,因此被認(rèn)為與兩個(gè)重復(fù)序列之間存在部分的連鎖不平衡。 研究表明,雄激素受體基因第一外顯子CAG、GGN以及AR StuⅠ的多態(tài)性與雄激素型脫發(fā)、前列腺癌等多種疾病的發(fā)病相關(guān)。Sawaya等研究發(fā)現(xiàn)高加索人種痤瘡與雄激素受體基因CAG重復(fù)序列多態(tài)性具有相關(guān)性,而GGN重復(fù)序列及AR StuⅠ的多態(tài)性與痤瘡的關(guān)系尚未見(jiàn)報(bào)道。 我們的研究首先以整群隨機(jī)抽樣的方法對(duì)沈陽(yáng)市5所高校的在校大學(xué)生進(jìn)行了一次痤瘡的流行病學(xué)調(diào)查,擬從流行病學(xué)角度了解痤瘡的患病情況及其影響因素、探討遺傳在痤瘡發(fā)病中的作用。因?yàn)樵诓煌娜朔N中,雄激素受體基因的多態(tài)性具有不同的遺傳背景,我們應(yīng)用微衛(wèi)星分析(short tandem repeat,STRs)及聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性(polymerase chain reaction-restrictionfragment length polymorphism,PCR-PFLP)的方法對(duì)中國(guó)東北地區(qū)痤瘡與雄激素受體基因第一外顯子CAG、GGN的重復(fù)序列長(zhǎng)度多態(tài)性,以及AR StuⅠ的限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性進(jìn)行了研究,從分子遺傳學(xué)的角度探討?zhàn)畀彽陌l(fā)病機(jī)制。 材料和方法 一、研究對(duì)象 1、沈陽(yáng)市5所高校作為抽樣調(diào)查學(xué)校,以全日制在校大學(xué)本科生為調(diào)查對(duì)象,每個(gè)學(xué)校按年級(jí)(大一至大四,共4個(gè)年級(jí))隨機(jī)抽取學(xué)生250人,共計(jì)5000人。 2、病例組:238例痤瘡患者,年齡16～37歲(平均22.29±3.02歲),男性126例,女性112例(論文二);522例痤瘡患者,年齡16～39歲(平均21.76±3.31歲),其中男性289例,女性233例(論文三),均來(lái)自中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科門(mén)診。符合Pillsbury診斷標(biāo)準(zhǔn),且彼此間無(wú)血緣關(guān)系。 3、對(duì)照組:207例健康志愿者,年齡16～38歲(平均22.07±3.09歲)。男性109例,女性98例(論文二);337例健康志愿者,年齡16～38歲(平均21.86±3.41歲),其中男性156例,女性181例(論文三)。 二、實(shí)驗(yàn)材料 10%SDS、EDTA、蛋白酶K、Tris飽和酚、氯仿、醋酸鈉、無(wú)水乙醇、TE緩沖液、瓊脂糖、DNA聚合酶AmpliTaq Gold、熒光引物、2×Taq Plus PCR MasterMix聚合酶、限制性?xún)?nèi)切酶StuⅠ。 三、實(shí)驗(yàn)方法 1、采用統(tǒng)一的流行病學(xué)調(diào)查表,以整群隨機(jī)抽樣的方法選取沈陽(yáng)市5所高校5000名大學(xué)本科生作為研究樣本,應(yīng)用“痤瘡調(diào)查表”進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)問(wèn)卷調(diào)查。 2、采用STRs的方法分析CAG及GGN重復(fù)序列的長(zhǎng)度多態(tài)性。 3、采用PCR-RFLP的方法對(duì)ARStuⅠ等位基因進(jìn)行分型。 四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析過(guò)程均采用SPSS13.0軟件完成。統(tǒng)計(jì)方法主要包括t檢驗(yàn)、x~2檢驗(yàn)、單因素及多因素非條件logistic回歸分析等。P＜0.05即具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)Hardy-Weinberg平衡定律計(jì)算各基因型個(gè)體數(shù)的期望值。Hardy-Weinberg平衡吻合性檢驗(yàn)、組間基因型頻率及等位基因頻率的差異性比較采用x~2檢驗(yàn),并以?xún)?yōu)勢(shì)比(odds ratio,OR)及其95%可信區(qū)間(confidende interval,CI)表示相對(duì)危險(xiǎn)度。 結(jié)果 1、痤瘡的流行病學(xué)調(diào)查 (1)痤瘡的總患病率為51.3%,其中男生患病率為52.75%,女生患病患病率為49.65%,男女間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(x~2=4.630,P＜0.031)。 (2)痤瘡組一級(jí)親屬患痤瘡的風(fēng)險(xiǎn)性顯著高于非痤瘡組(OR:4.68;95%CI:3.81～5.69;P＜0.001)。 (3)有家族史者平均發(fā)病年齡16.24±2.32,無(wú)家族史者平均發(fā)病年齡16.67±2.31,二者的差異有顯著性(F=0.059,P＜0.001)。 (4)痤瘡發(fā)病的危險(xiǎn)因素分別為:家族史、精神緊張、月經(jīng)失調(diào)、經(jīng)常失眠、油膩食品、男性、痛經(jīng)、焦慮、睡眠＜8小時(shí)、抑郁、煎炸食品、學(xué)習(xí)壓力大、辛辣食品、油性皮膚、混合性皮膚,保護(hù)性因素依次為:干性皮膚、中性皮膚、經(jīng)常吃水果、每天接觸電腦時(shí)間短。其中家族史位于危險(xiǎn)因素的首位(OR:4.695)。 2、雄激素受體基因第一外顯子CAG及GGN重復(fù)序列長(zhǎng)度多態(tài)性與痤瘡相關(guān)性研究 (1)長(zhǎng)/短CAG片段在男性病例和對(duì)照中的分布有顯著性差異(P=0.008),男性攜帶CAG短片段比攜帶CAG長(zhǎng)片段其患痤瘡的風(fēng)險(xiǎn)性明顯增加(OR:2.07;95%CI:1.21-3.54)。 (2)長(zhǎng)/短CAG片段在女性病例和對(duì)照中的分布有顯著性差異(P=0.013),攜帶CAG短片段的女性患痤瘡的風(fēng)險(xiǎn)性明顯增加(OR:2.05;95%CI:1.18-3.56)。 (3)攜帶有短CAG/短GGN片段的男性患痤瘡的風(fēng)險(xiǎn)性較攜帶有長(zhǎng)CAG/長(zhǎng)GGN片段的男性明顯增加(OR:3.33;95%CI:1.10-10.07;P＜0.05)。 3、雄激素受體基因第一外顯子AR StuⅠ限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性與痤瘡的相關(guān)性研究 (1)痤瘡組和正常對(duì)照人群AR基因第一外顯子ARStuⅠ基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡定律。 (2)AR基因StuⅠ等位基因頻率在男性病例和對(duì)照組間的分布有顯著性差異(OR:2.64;95%CI:1.22～5.73;P=0.01)。 (3)AR基因StuⅠ等位基因頻率在女性病例和對(duì)照組間的分布有顯著性差異(OR:2.13;95%CI:1.18～3.84;P=0.01),AR基因StuⅠ基因型頻率在女性病例和對(duì)照組間的分布有顯著性差異(OR:1.97:95%CI:1.02～3.79;P=0.04)。 結(jié)論 1、痤瘡是沈陽(yáng)地區(qū)大學(xué)生的常見(jiàn)皮膚病之一。 2、家族史、精神緊張、月經(jīng)失調(diào)、經(jīng)常失眠、油膩食品、男性、痛經(jīng)、焦慮、睡眠＜8小時(shí)、抑郁、煎炸食品、學(xué)習(xí)壓力大、辛辣食品、油性皮膚、混合性皮膚為痤瘡發(fā)病的危險(xiǎn)因素;干性皮膚、中性皮膚、經(jīng)常吃水果、每天接觸電腦時(shí)間短為痤瘡發(fā)病的保護(hù)性因素。 3、痤瘡組一級(jí)親屬的患病風(fēng)險(xiǎn)性顯著高于對(duì)照組。有家族史的患者較無(wú)家族史者患痤瘡的發(fā)病年齡早,家族史在痤瘡的發(fā)病中起重要的作用。 4、AR基因第一外顯子CAG的重復(fù)多態(tài)性與痤瘡的發(fā)生有關(guān),CAG重復(fù)次數(shù)較少的男性和女性個(gè)體患痤瘡的危險(xiǎn)性都明顯增加。 5、AR基因第一外顯子GGN的重復(fù)多態(tài)性作為獨(dú)立因素與痤瘡發(fā)生沒(méi)有明顯的相關(guān)性,但短GGN片段的存在,可進(jìn)一步增加攜帶短CAG片段男性發(fā)生痤瘡的風(fēng)險(xiǎn)。 6、AR基因第一外顯子CAG及GGN的重復(fù)次數(shù)可以作為東北地區(qū)痤瘡的遺傳標(biāo)志之一。 7、AR StuⅠ中A等位基因的存在,可降低東北地區(qū)人群患痤瘡的風(fēng)險(xiǎn)性。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2008
【分類(lèi)號(hào)】：R758.733
【圖文】：

1、一般情況實(shí)際發(fā)放問(wèn)卷5000份，回收有效問(wèn)卷共4827份，問(wèn)卷回收率為%.54%，調(diào)查對(duì)象的年齡最小16歲，最大34歲，平均年齡為21.56士1.57歲(圖1)，其中一年級(jí)占24.94%、二年級(jí)24.98%、三年級(jí)25.03%、四年級(jí)25.05%;男生2565人，占53.1%，女生2262人，占46.9%;城鎮(zhèn)來(lái)源學(xué)生2993人，占62%、鄉(xiāng)村來(lái)源學(xué)生1834人，占38%;漢族學(xué)生4236人，占87名%

5、座瘡的發(fā)病年齡本次調(diào)查中，座瘡的發(fā)病年齡最早為8歲，最遲為26歲，平均發(fā)病年齡為16.51士2.32歲(圖2)。其中男生的發(fā)病年齡波動(dòng)在10一23歲，平均為16.49士2.18歲，女生發(fā)病年齡波動(dòng)在8硯6歲，平均為16.54士2.486歲，兩者之間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=0.499，P>0.05)(圖3)。發(fā)病年齡圖2，座瘡的發(fā)病年齡分布

本文編號(hào)：2769679