【摘要】：研究背景汗孔角化癥是一組常染色體顯性遺傳皮膚病，它以表皮明顯角化、雞眼樣層板結(jié)構(gòu)為其組織病理特征。其皮損呈為一個(gè)或多個(gè)圓形或類(lèi)圓形的斑，中央呈輕度萎縮，邊緣呈隆起的角化嵴。組織病理顯示在皮損中央有一個(gè)高出表皮、角化異常、柱狀的角化栓，即雞眼樣層板結(jié)構(gòu)，可看到空泡樣角化不良的角朊細(xì)胞。在雞眼樣層板結(jié)構(gòu)下，顆粒細(xì)胞層減少或消失，棘層細(xì)胞角化不良或核周出現(xiàn)空泡。該病在一百年前由Mibelli首次發(fā)現(xiàn)Mibelli斑塊型汗孔角化癥(PM)，同年Respighi發(fā)現(xiàn)播散性淺表性汗孔角化癥(DSP)。隨后陸續(xù)發(fā)播散性淺表性光化性汗孔角化癥(DSAP)、掌跖合并播散性汗孔角化癥(PPPD)、線狀汗孔角化癥(LP)及掌跖點(diǎn)狀汗孔角化癥(PPPP)。近些年發(fā)現(xiàn)在接受器官移植手術(shù)、免疫抑制劑治療及HIV感染的患者中容易發(fā)生汗孔角化癥。目前把汗孔角化癥分為局限性、播散性和免疫誘導(dǎo)型汗孔角化癥三大類(lèi)。 在汗孔角化癥中兩種不同的汗孔角化癥共存一個(gè)家系中或者一個(gè)患者之中非常罕見(jiàn)。播散性淺表性汗孔角化癥常在10-30歲之間發(fā)病，皮損初發(fā)部位為手臂、頸和面部。隨著疾病的發(fā)展，在患者的胸背部出現(xiàn)相似的皮損。掌跖合并播散性汗孔角化癥一般在20歲前發(fā)病，初發(fā)皮損為許多表淺丘疹，限于掌跖，顏色呈紅色或棕色，中央含有角栓，幾個(gè)月后圍繞著中心擴(kuò)大。成熟的皮損直徑4-5cm。以后皮損擴(kuò)展播及整個(gè)軀干和肢端。線狀汗孔角化癥多數(shù)在嬰兒或兒童時(shí)期發(fā)病，極少數(shù)為先天性或偶見(jiàn)成人。初發(fā)皮損呈棕色或棕紅色，單個(gè)、間斷、環(huán)形的過(guò)度角化丘疹或斑塊，呈線狀或帶狀排列。皮損常好發(fā)于肢端，隨著疾病的發(fā)展，常累及整個(gè)肢體。 在國(guó)內(nèi)外大量的汗孔角化癥的家系研究表明：DSP、DSAP、PM、PPPP和 安徽醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文 PPPD呈常染色體顯性遺傳模式，LP無(wú)家族聚集現(xiàn)象，但LP經(jīng)常和其他臨床類(lèi) 型的汗孔角化癥伴發(fā)。汗孔角化癥的家族聚集現(xiàn)象表明遺傳因素在汗孔角化癥的 發(fā)病中起重要作用。其它因素如器官移植、免疫抑制劑治療、陽(yáng)光照射、外傷、 感染因素等能誘發(fā)汗孔角化癥。對(duì)汗孔角化癥的致病基因研究在過(guò)去的進(jìn)展緩 慢，近些年隨著全基因掃描技術(shù)的出現(xiàn)和此項(xiàng)技術(shù)的廣泛地使用，中國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳 學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用全基因組掃描技術(shù)首次將播散性淺表性光化性汗孔角化 癥致病基因定位于12q23.2一q24.1區(qū)域內(nèi)。兩年后該實(shí)驗(yàn)室又將播散性淺表性光 化性汗孔角化癥致病基因的第2位點(diǎn)定位于15q25.1一q26.1區(qū)域。但汗孔角化癥 的基因仍未被發(fā)現(xiàn)。 目的分析掌距合并播散性汗孔角化癥和播散性淺表性汗孔角化癥的臨床和 遺傳特點(diǎn)，對(duì)PPPD和DSP進(jìn)行基因定位研究。在致病基因精細(xì)定位的基礎(chǔ)上， 對(duì)DSP致病基因進(jìn)行克隆，并對(duì)其功能進(jìn)行初步研究。 方法利用掌跟合并播散性汗孔角化癥和播散性淺表性汗孔角化癥的家系資 料，對(duì)PPPD和DSP的臨床和遺傳特點(diǎn)進(jìn)行分析。首先對(duì)DSAP的2個(gè)己知位 點(diǎn)12q23.2一24，1和15q25.1一26.1在pppD和Dsp兩個(gè)家系進(jìn)行掃描，再利用386 對(duì)微衛(wèi)星Marker對(duì)DSP家系進(jìn)行全基因掃描，通過(guò)連鎖分析和單倍型分析，對(duì) PPPD和DSP進(jìn)行基因定位研究。在基因定位的基礎(chǔ)上，使用基因測(cè)序方法進(jìn)行 DSP致病基因克隆，通過(guò)RCAE和Northern并對(duì)DSP基因的大小及其功能表達(dá) 進(jìn)行初步研究。 結(jié)果 1.本次研究的汗孔角化癥的家系中，DSP患者中的初發(fā)皮損均面部。在PPPD 家系中存在PPPD和DSP共存現(xiàn)象。DSP家系中LP和DSP共存在一個(gè)病人中 以及LP和DSP在一個(gè)家系中共存特點(diǎn)。兩個(gè)家系的遺傳特點(diǎn)是患者的雙親之一 是汗孔角化癥患者，同胞中患者與正常健康者比例約為1:1，男女發(fā)病的機(jī)會(huì)均 等，但DSP家系中以男性患者是女性患者3倍，連續(xù)幾代都可見(jiàn)到患者。 2.PPPD家系定位在染色體xZq24.l一24.2，位于D一25一613和D12S1341之間 的6.geM區(qū)域，最大LOD值是D12S1335的LOD值為8.14(e=0.00)。 安徽醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文 3.DsP家系定位于染色體18pll.2一11.3的端粒至D185391之間18.geM區(qū) 域。兩點(diǎn)連鎖分析獲得的最大LOn值是Marker n 1 551135，LoD值為4.82(e 二0.00)，物理遺傳距離為5.6Mb。 4.DSP的致病基因是預(yù)猜基因LOC342834，其mRNA大小約為IKb，第6 個(gè)外顯子的第126位堿基發(fā)生突變，突變點(diǎn)在該基因的第166351位置堿基，由 正常人的G突變?yōu)镃。此突變導(dǎo)致預(yù)猜基因遺傳密碼子GTG轉(zhuǎn)變成CTG，蛋白 質(zhì)產(chǎn)物中、傲1變成Leu。 5.DSP的致病基因在不同組織中表達(dá)存在差異，在腎臟表達(dá)最強(qiáng)，其次在 骨骼肌、胃、肝臟和皮膚組織表達(dá)較強(qiáng)，在脾臟、翠丸和腦組織表達(dá)較弱。在胃 組織中除1.Okb條帶還有一個(gè)ZKb的條帶。 結(jié)論 1 .PPPD與DSP共存一個(gè)家系中，LP與DSP在一個(gè)患者中共患以及LP與 DSP共存在一個(gè)家系中有利于疾病的遺傳學(xué)研究。PPPD與DSP符合常染色體顯 性遺傳模式。DSP患者初發(fā)皮損均在面部，這是漢族人汗孔角化癥的一個(gè)特點(diǎn)。 2.PPPD基因定位染色體12q24.1一24.2區(qū)域，說(shuō)明在12q23一24區(qū)域存在一個(gè) 汗孔角化癥的致病基因;與DSAP的DSAPI位點(diǎn)12q23.2一24.1在同一個(gè)區(qū)域上， 同時(shí)PPPD和DSAPI是同一個(gè)致病基因或者同一基因簇上的不同基因?qū)?
【圖文】：

女，14歲，因偶然發(fā)現(xiàn)右前臂伸側(cè)環(huán)狀皮損3年伴微癢。11歲時(shí)，患者偶然發(fā)現(xiàn)右前臂外側(cè)數(shù)個(gè)大頭針帽大小的黑褐色斑。斑數(shù)目漸增多，緩慢向上下兩側(cè)擴(kuò)展，就診時(shí)已累及整個(gè)右上肢伸側(cè)(圖7)。皮損處有時(shí)感覺(jué)微癢，以夏季明顯，除此外無(wú)其它任何自覺(jué)癥狀。就診前兩天患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院應(yīng)用外用藥物(可能有腐蝕作用)治療后，原皮損出現(xiàn)破潰脫屑、有燒灼感，因自覺(jué)癥狀加重而來(lái)本院皮膚科就診。體檢:系統(tǒng)檢查未見(jiàn)異常。皮膚科情況:整個(gè)皮損呈片狀分布、線狀排列，，即沿右手中指背面、右手背、右前臂和右上臂伸側(cè)、直至右肩腳止。皮損環(huán)狀斑呈多發(fā)性、散在性。單個(gè)斑皮損自大頭針帽大小至黃豆大小、邊緣呈晴狀微隆起的環(huán)狀，皮損呈紫褐色，表面粗糙有裂紋、溝峭。斑塊中心的裂紋脫落后呈現(xiàn)中央萎縮顏色變淺、邊緣隆起顏色深的皮損特點(diǎn)。左上肢、雙下肢、面部等暴光部位未見(jiàn)異常表現(xiàn)，口腔粘膜、軀干、指(趾)甲、掌躊等也無(wú)異常發(fā)現(xiàn)。組織病理切片顯示:表皮角化過(guò)度、棘層增厚，表皮凹陷處充滿(mǎn)角質(zhì)蛋白，其中央有排列成柱狀的角化不全柱即雞眼樣板層

組織病理切片顯示:表皮角化過(guò)度、棘層增厚，表皮凹陷處充滿(mǎn)角質(zhì)蛋白，其中央有排列成柱狀的角化不全柱即雞眼樣板層，其下方顆粒層消失，棘層變薄。真皮淺層有非特異性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)(圖8)。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)和病理特征，該患者可診斷為線狀汗孔角化癥。二、播散性淺表性汗孔角化癥家系成員的調(diào)查對(duì)先癥者的家族史調(diào)查發(fā)現(xiàn)其父親有相似的皮損。該患者的父親在20歲時(shí)在其前額處有數(shù)個(gè)2一3mm圓形的皮損、四周有顏色較深突起的角化脊。5年后在其手背、前臂伸側(cè)及胸背部出現(xiàn)類(lèi)似的皮損，該患者的父親患播散性淺表性汗孔角化癥。先癥者的母親無(wú)相似的皮損。隨后對(duì)該家系進(jìn)行的詳細(xì)調(diào)查發(fā)現(xiàn):該家系5代，35個(gè)成員組成，現(xiàn)存患者9人，除先癥者為線狀汗孔角化癥外，家系中的其他患者初發(fā)年齡，一般為20歲至30歲，皮損初發(fā)部位均在面部，初發(fā)皮損為小的、圓形、棕褐色的皮損
【學(xué)位授予單位】：安徽醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2004
【分類(lèi)號(hào)】：R758.5

【共引文獻(xiàn)】

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本文編號(hào)：2705695