【摘要】：研究背景:慢性自發(fā)性蕁麻疹(chronic spontaneous urticaria,CSU)是一種以皮膚粘膜反復(fù)起風(fēng)團(tuán)和/或血管性水腫為主要臨床表現(xiàn)的慢性瘙癢性皮膚病,病程通常超過(guò)6周。本病的病因復(fù)雜,包括遺傳、變態(tài)反應(yīng)、慢性感染、凝血異常和自身免疫等多種因素可能參與其發(fā)病機(jī)制。近年來(lái)的研究顯示,以針對(duì)免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)或其高親和力受體(FcεRI)的功能性免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)型自身抗體以及針對(duì)自身抗原或外界抗原的IgE型自身抗體為代表的自身免疫因素在CSU發(fā)病中扮演重要角色。攜帶功能性IgG型或IgE型自身抗體的CSU被認(rèn)為是自身免疫性慢性蕁麻疹(autoimmune chronic urticaria,AIU)。自體血清皮膚試驗(yàn)(autologous serum skin test,ASST)是篩選慢性蕁麻疹患者是否存在自身反應(yīng)性的特異性和敏感性方法之一。ASST陽(yáng)性的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者較ASST陰性CSU而言,在臨床上往往癥狀和體征更重、控制癥狀所需的抗組胺藥更多、病程也更長(zhǎng),是臨床治療上的一大棘手問(wèn)題。近年來(lái)國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)自體全血注射(autologous whole blood injections,AWBI)與自體血清療法(autologous serum therapy,AST)有助于改善慢性蕁麻疹(尤其是伴ASST陽(yáng)性者)的臨床癥狀,但其療效作用的免疫學(xué)機(jī)制尚不明確。目的:研究自體全血注射(AWBI)聯(lián)合抗組胺藥對(duì)ASST陽(yáng)性慢性自發(fā)性蕁麻疹的臨床療效及其對(duì)血漿IgG抗FcεRI、總IgE、D二聚體水平、外周血嗜堿性粒細(xì)胞FcεRI與CD63表達(dá)以及CD4~+CD25~+CD127~-Treg細(xì)胞比例的影響,探討自體全血注射聯(lián)合抗組胺藥物治療ASST陽(yáng)性慢性蕁麻疹的免疫學(xué)作用機(jī)制。方法:收集ASST陽(yáng)性的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者80例,隨機(jī)分成AWBI組(40例)及對(duì)照組(40例),AWBI組接受每周一次自體全血注射治療,共12次,同時(shí)給予第二代抗組胺藥物治療,對(duì)照組單純使用第二代抗組胺藥治療。評(píng)估不同治療時(shí)點(diǎn)(基線、第4周、第8周以及第12周)兩組患者周蕁麻疹活動(dòng)程度評(píng)分(UAS7)以及皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)(DLQI)的變化。另外選取同期我院體檢中心25例健康人作為體外試驗(yàn)的健康對(duì)照組。治療前與治療第12周分別用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)或免疫比濁法檢測(cè)AWBI組患者(30例)血漿IgG抗FcεRI、總IgE、D二聚體水平,在治療前、第4周、第8周以及第12周用流式細(xì)胞儀觀察AWBI組患者(30例)外周血嗜堿性粒細(xì)胞FcεRI、CD63表達(dá)的改變,在治療前與第 12周觀察AWBI組患者(27例)外周血CD4~+CD25~+CD127~-Treg細(xì)胞比例的變化。并對(duì)以上實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與病情嚴(yán)重程度(UAS7)、治療反應(yīng)程度(UAS7改善值)作相關(guān)性分析,探討自體全血注射聯(lián)合抗組胺藥物治療蕁麻疹的療效機(jī)制。結(jié)果:1.治療前,兩組UAS7、DLQI評(píng)分無(wú)明顯差異(均P0.05);治療后(第12周)兩組UAS7、DLQI評(píng)分較基線值均明顯降低(均P0.001),治療后AWBI組UAS7、DLQI評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(均P0.01);AWBI組總有效率為75%(30/40),顯著高于對(duì)照組總有效率45%(18/40)(P0.05)。2.ASST陽(yáng)性CSU患者血漿IgG抗FcεRI、總IgE、D二聚體基線值均顯著高于健康對(duì)照組(均P0.05)或正常參考值;AWBI聯(lián)合抗組胺藥治療后(第12周)患者血漿IgG抗FcεRI、D二聚體水平較治療前顯著下降(均P0.05),總IgE無(wú)明顯變化;血漿總IgE、D二聚體基線值與UAS7評(píng)分基線值、UAS7改善值均呈不同程度的正相關(guān)(均P0.05)。3.ASST陽(yáng)性CSU患者嗜堿性粒細(xì)胞FcεRI基線值顯著高于健康對(duì)照組(P0.001),并與血漿總IgE水平呈明顯正相關(guān)(r=0.637,P0.001)。患者嗜堿性粒細(xì)胞FcεRI以及CD63表達(dá)在AWBI聯(lián)合抗組胺藥治療第4周時(shí)均較基線、第8周較第4周均顯著降低(均P0.01)。治療前至第4周、第4~8周以及第8~12周的FcεRI的變化值與ASST陽(yáng)性血清誘導(dǎo)的CD63變化值均呈不同程度正相關(guān),r值分別為0.364、0.422、0.455,P值均0.05。嗜堿性粒細(xì)胞FcεRI與CD63表達(dá)的基線值與UAS7改善值均呈不同程度的正相關(guān)。4.ASST陽(yáng)性CSU患者外周血CD4~+CD25~+CD127~-Treg細(xì)胞比例基線值較健康對(duì)照組明顯降低(P0.05);AWBI聯(lián)合抗組胺藥治療后(第12周)患者Treg細(xì)胞表達(dá)較基線有升高趨勢(shì)(P0.05)。5.基于對(duì)AWBI聯(lián)合抗組胺藥物的治療反應(yīng)程度(UAS7改善值)將ASST陽(yáng)性CSU患者分為反應(yīng)者(Responders/R:UAS7改善值314分)與非反應(yīng)者(Non-responders/NR:UAS7改善值14分)。反應(yīng)者血漿總IgE、D二聚體、嗜堿性粒細(xì)胞FcεRI與CD63表達(dá)的基線值均較非反應(yīng)者明顯升高(P均0.05);治療后反應(yīng)者IgG抗FcεRI、D二聚體水平較治療前顯著降低(P均0.05),而非反應(yīng)者IgG抗FcεRI、D二聚體水平治療前后無(wú)明顯改變;反應(yīng)者嗜堿性粒細(xì)胞FcεRI、ASST陽(yáng)性血清刺激的CD63表達(dá)均在第4周較基線、第8周較第4周顯著降低(P均0.05),非反應(yīng)者FcεRI、ASST陽(yáng)性血清刺激的CD63表達(dá)僅在第4周較基線顯著降低(P0.05);治療12周時(shí)反應(yīng)者Treg細(xì)胞比例較治療前顯著升高,而非反應(yīng)者Treg細(xì)胞比例治療前后無(wú)明顯反應(yīng)。6.以反應(yīng)者與非反應(yīng)者作為分組變量進(jìn)行受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析顯示,血漿總IgE濃度的曲線下面積(area under curve,AUC)為0.756(P0.05),在最佳界值濃度51 UI/mL時(shí)有較高的靈敏度(82.35%)與特異性(69.23%)。血漿D二聚體濃度AUC為0.828(P0.01),在最佳界值濃度0.545 mg/L時(shí)有較高的靈敏度(76.47%)與特異性(92.31%)。結(jié)論:1.自體全血注射聯(lián)合抗組胺藥治療ASST陽(yáng)性慢性自發(fā)性蕁麻的臨床療效明顯優(yōu)于單純使用抗組胺藥,提示自體全血注射有助于改善ASST陽(yáng)性慢性自發(fā)性蕁麻疹的臨床癥狀,提高患者生活質(zhì)量。2.自身免疫與凝血異常參與CSU的發(fā)病進(jìn)程。自體全血注射聯(lián)合抗組胺藥治療可能通過(guò)下調(diào)IgG抗FcεRI、D二聚體水平來(lái)調(diào)節(jié)自身免疫及凝血功能。血漿總IgE、D二聚體基線值可作為預(yù)測(cè)ASST陽(yáng)性CSU患者是否可明顯獲益于自體全血注射聯(lián)合抗組胺藥治療的免疫學(xué)標(biāo)志物。3.嗜堿性粒細(xì)胞FcεRI的表達(dá)與血漿IgE表達(dá)呈正相關(guān),FcεRI與IgE的高表達(dá)與蕁麻疹病情嚴(yán)重程度正相關(guān)。對(duì)嗜堿性粒細(xì)胞FcεRI與CD63表達(dá)的雙重抑制可能是自體全血注射聯(lián)合抗組胺藥物治療蕁麻疹的重要細(xì)胞分子學(xué)機(jī)制。嗜堿性粒細(xì)胞FcεRI與CD63高表達(dá)的患者更可能獲益于自體全血注射聯(lián)合抗組胺治療。4.Treg細(xì)胞比例減少可能與CSU發(fā)病相關(guān),恢復(fù)Treg細(xì)胞正常比例可能是自體全血注射聯(lián)合抗組胺藥物治療ASST陽(yáng)性CSU的作用機(jī)制之一。5.基于對(duì)AWBI聯(lián)合抗組胺藥的治療反應(yīng)將ASST陽(yáng)性CSU患者進(jìn)一步細(xì)分為反應(yīng)者與非反應(yīng)者,發(fā)現(xiàn)兩組患者治療前后血漿炎癥因子表達(dá)模式、嗜堿性粒細(xì)胞反應(yīng)性與Treg細(xì)胞比例等方面存在明顯差異:反應(yīng)者血漿IgE和D二聚體水平、嗜堿性粒細(xì)胞FcεRI與CD63的表達(dá)均較非反應(yīng)者升高;相對(duì)于非反應(yīng)者,反應(yīng)者在治療后IgG抗FcεRI、D二聚體水平、嗜堿性粒細(xì)胞FcεRI與CD63表達(dá)較治療前明顯降低,而Treg細(xì)胞比例較治療前顯著升高。
【圖文】：

臨床試驗(yàn)流程圖

：各孔均加入反應(yīng)終止液 100μl；止反應(yīng)后立即在酶標(biāo)儀 450nm 波長(zhǎng)處測(cè)定各孔的光密度l 工作表中分別以標(biāo)準(zhǔn)品的濃度和 OD 值為橫、縱坐標(biāo)曲線方程公式計(jì)算出各血漿樣本 IgE 濃度數(shù)值。濁法檢測(cè)血漿 D 二聚體濃度本院檢驗(yàn)科專職技術(shù)員采用 SYSMEX CS-5100 全自動(dòng)，正常值的參考范圍 0～0.55mg/L.方法ad Prism7.00 軟件處理相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。根據(jù) D'Agostino ，計(jì)量資料顯示為平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)與四分位數(shù)間或 Mann-Whitney U 檢驗(yàn)，同一組治療前后比較采用配秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分率表示，組間比較采用 Fisher earman 相關(guān)分析法。利用 ROC 曲線評(píng)價(jià)血漿免疫因子的預(yù)測(cè)價(jià)值。以 P<0.05 判斷為顯著性。線
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R758.24

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本文編號(hào)：2667780