【摘要】：目前,癌癥正嚴(yán)重威脅著人類(lèi)的健康。鉑類(lèi)金屬抗癌藥物因其高效且廣譜的抗癌特性,被廣泛應(yīng)用于多種癌癥的治療中。該類(lèi)藥物的主要作用機(jī)制為通過(guò)結(jié)合癌細(xì)胞的DNA來(lái)抑制其復(fù)制過(guò)程,進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。首個(gè)獲批的鉑類(lèi)金屬抗癌藥物,順鉑(Cisplatin),至今仍是睪丸癌、卵巢癌等常見(jiàn)癌癥的首選藥物。然而,順鉑具有一系列較強(qiáng)的毒副作用,會(huì)使接受相關(guān)治療的病人承受巨大的痛苦。不僅如此,長(zhǎng)期使用順鉑還會(huì)使癌細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性。這促使人們開(kāi)始尋找更為安全,更為有效的金屬配合物類(lèi)抗癌藥物。研究人員提出了多種開(kāi)發(fā)金屬類(lèi)抗癌藥物的新策略,主要方法之一是替換配合物的核心金屬。同屬于鉑系過(guò)渡金屬的銥(Iridium),是一個(gè)極具潛力的候選者。銥(Ⅲ)具有較高的配位數(shù),這意味著其所能接受的配體結(jié)構(gòu)具有廣泛的多樣性。這為研究人員提供了設(shè)計(jì)具有新作用機(jī)制的藥物的可能性。目前,在金屬配合物的相關(guān)研究中,以聯(lián)吡啶、菲羅啉等為代表的多吡啶類(lèi)配體有著非常廣泛的應(yīng)用。研究表明,多種多吡啶金屬配合物均具有一定的生物活性,并且擁有不同的作用機(jī)制。本實(shí)驗(yàn)室在以前工作的基礎(chǔ)上,合成了一系列的銥(Ⅲ)多吡啶配合物。為了探究該類(lèi)配合物的抗癌活性及作用機(jī)制,我們圍繞著其抗黑色素瘤活性進(jìn)行了研究。本文中,我們首先通過(guò)紫外-可見(jiàn)光吸收光譜、熒光光譜對(duì)這一系列配合物進(jìn)行了表征。其后,使用小鼠黑色素瘤細(xì)胞(B16),采用噻唑藍(lán)(MTT)法對(duì)各個(gè)配合物的抗黑色素瘤活性進(jìn)行評(píng)估。從中篩選出了具有較強(qiáng)抗黑色素瘤活性且具有熒光性質(zhì)的配合物Ir-10,[Ir(2-Phenylquinoline)_2(1,10-Phenanthrolin-5-amine)]PF_6。然后,選用人肝癌細(xì)胞(HepG2)、小鼠腦神經(jīng)瘤細(xì)胞(Neuro-2a)、人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)等細(xì)胞系,檢測(cè)該配合物對(duì)不同類(lèi)型細(xì)胞的細(xì)胞毒性。并通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)、染色觀察B16細(xì)胞的形態(tài)變化等方法驗(yàn)證Ir-10能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。使用熒光顯微鏡,觀察Ir-10在B16細(xì)胞內(nèi)的分布情況;測(cè)定經(jīng)Ir-10處理后B16細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)水平的變化;使用小牛胸腺DNA(ct-DNA)對(duì)Ir-10與DNA的結(jié)合能力進(jìn)行評(píng)估;通過(guò)流式細(xì)胞術(shù),檢測(cè)Ir-10對(duì)細(xì)胞周期的影響。最后,采用向C57BL/6小鼠腋下皮下注射B16細(xì)胞的方法建立了小鼠皮下黑色素瘤模型。通過(guò)該模型,對(duì)Ir-10的體內(nèi)抗癌活性進(jìn)行驗(yàn)證,并考察其是否對(duì)正常組織存在毒副作用。結(jié)果顯示,具有熒光性質(zhì)的Ir-10不僅擁有較好的抗黑色素瘤活性,其對(duì)順鉑不敏感的癌細(xì)胞也能產(chǎn)生理想的抑制效果。Ir-10的作用機(jī)制與順鉑等配合物不同,可能是通過(guò)促使細(xì)胞內(nèi)ROS水平提升從而誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生凋亡。Ir-10在荷瘤小鼠體內(nèi)能發(fā)揮正常的抗癌活性,但同時(shí)也會(huì)產(chǎn)生一定的毒副作用。綜上所述,Ir-10展現(xiàn)出了良好的體內(nèi)外抗癌活性,這證明了銥(Ⅲ)多吡啶配合物有望成為一種新型的金屬類(lèi)抗癌藥物。以上結(jié)果為銥類(lèi)金屬配合物的相關(guān)研究提供了參考,也為后續(xù)進(jìn)一步改良銥(Ⅲ)多吡啶配合物的結(jié)構(gòu)打下了基礎(chǔ)。
【圖文】：

1.2 金屬類(lèi)抗癌藥物的研究進(jìn)展1.2.1 鉑（Platinum，Pt）類(lèi)金屬抗癌藥20 世紀(jì) 60 年代，在一次實(shí)驗(yàn)中，Rosenberg 等［9］偶然發(fā)現(xiàn)鉑電極的電解產(chǎn)物對(duì)大腸桿菌的分裂具有抑制作用。在進(jìn)一步的研究中，他們對(duì)鉑的多種配合物進(jìn)行了檢測(cè)，，并成功發(fā)現(xiàn)了順鉑這一對(duì)細(xì)胞的分裂具有極強(qiáng)的抑制作用的配合物。這一研究成果揭開(kāi)了針對(duì)金屬配合物類(lèi)抗癌藥物的研究的序幕。目前，對(duì)于鉑類(lèi)抗癌藥物的研究主要集中在改變配合物結(jié)構(gòu)與改換藥物遞送方法這兩方面上。多個(gè)實(shí)驗(yàn)證明，可以通過(guò)增加或改變功能性配體及特異性配體，或使用納米遞送給藥等方式，將鉑類(lèi)金屬抗癌藥物靶向遞送至病灶處，繼而減少鉑類(lèi)藥物的全身性分布，從而達(dá)到減輕副反應(yīng)的效果［10,11］。另有文獻(xiàn)表示，反式鉑（II）配合物、多核鉑（II）化合物以及非共價(jià)結(jié)合鉑（II）配合物等，均展示出了一定的抗癌活性［11,12］。同時(shí)，也有部分研究通過(guò)制作毒性較小的鉑（IV）絡(luò)合物來(lái)充當(dāng)前體藥物，使其在進(jìn)入癌細(xì)胞后被激活并釋放出具有較強(qiáng)細(xì)胞毒性的鉑（II）配合物，從而達(dá)到殺傷癌細(xì)胞的效果［13］。

圖 3-1 本實(shí)驗(yàn)所用的銥（III）多吡啶配合物結(jié)構(gòu)及對(duì)應(yīng)編號(hào)Fig. 3-1. Structure and corresponding number of each Iridium(III) polypyridyl complex for thisexperiment
【學(xué)位授予單位】：西南大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R739.5

【相似文獻(xiàn)】

相關(guān)期刊論文 前10條

1 戰(zhàn)雪林;張瑜娟;閔衛(wèi)平;;黑色素瘤治療新進(jìn)展[J];南昌大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版);2018年05期

2 ;白酒增加黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)[J];基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床;2018年04期

3 郭冰玉;回薔;常鵬;陶凱;;黑色素瘤靶向治療的現(xiàn)狀與展望[J];中國(guó)美容整形外科雜志;2018年04期

4 李旋;;白葡萄酒會(huì)增加黑色素瘤發(fā)病率嗎?[J];中外葡萄與葡萄酒;2017年01期

5 王堯;文習(xí)之;丁婭;李丹丹;彭瑞清;李婧婧;張曉實(shí);;可切除的肢端黑色素瘤預(yù)后影響因素分析及預(yù)測(cè)模型建立[J];中山大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)科學(xué)版);2017年02期

6 許小燕;胡俊峰;汪秀玲;徐凱;;黑色素瘤的影像學(xué)表現(xiàn)[J];醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志;2016年06期

7 蔡新玲;孫晉民;蔡冬梅;孫穎;;黑色素瘤干細(xì)胞研究進(jìn)展[J];解剖科學(xué)進(jìn)展;2016年05期

8 韓彤;;黑色素瘤[J];中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志;2015年02期

9 吳云騰;任國(guó)欣;孫沫逸;孔蘊(yùn)毅;王德輝;步榮發(fā);冉煒;唐瞻貴;陳宏;林明;王麗珍;郭偉;;中國(guó)頭頸黏膜黑色素瘤臨床診治專(zhuān)家共識(shí)[J];中國(guó)口腔頜面外科雜志;2015年03期

10 曹冬生;;天堂也有您的茶香——送少君先生[J];普洱;2016年12期

相關(guān)會(huì)議論文 前10條

1 秦毓敏;鐘友剛;;犬黑色素瘤研究進(jìn)展[A];第六屆西部寵物醫(yī)師大會(huì)論文集[C];2017年

2 譚建湘;周建;;與黑色素瘤相關(guān)的miRNA研究[A];美麗人生 和諧世界——中華醫(yī)學(xué)會(huì)第七次全國(guó)醫(yī)學(xué)美學(xué)與美容學(xué)術(shù)年會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)美學(xué)與美容學(xué)分會(huì)20周年慶典暨第三屆兩岸四地美容醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)論壇論文匯編[C];2010年

3 鐘傳華;楊文治;王曉蘭;;黑色素瘤與痔診治失誤的啟迪[A];2012醫(yī)學(xué)前沿——中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)肛腸分會(huì)第十四次全國(guó)肛腸學(xué)術(shù)交流大會(huì)論文精選[C];2012年

4 郭軍;;黑色素瘤最新進(jìn)展和未來(lái)趨勢(shì)[A];中國(guó)腫瘤內(nèi)科進(jìn)展 中國(guó)腫瘤醫(yī)師教育（2014）[C];2014年

5 安菊生;吳令英;李寧;俞高志;劉麗影;;原發(fā)女性生殖道黑色素瘤42例臨床分析[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第九次全國(guó)婦科腫瘤學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編[C];2006年

6 陳陸霞;孫保存;張?jiān)娢?賀忠江;;眼內(nèi)移植性黑色素瘤微循環(huán)模式的初步研究[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十二屆全國(guó)眼科學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C];2007年

7 楊志濤;陸洪光;;死亡受體和黑色素瘤的抗凋亡作用[A];中華醫(yī)學(xué)會(huì)第14次全國(guó)皮膚性病學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2008年

8 壽爽;徐勝;李早榮;;以全身多處骨骼疼痛、骨髓涂片檢查提示發(fā)現(xiàn)的黑色素瘤一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[A];2015浙江省檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2015年

9 王雪;黃文華;張晶;余競(jìng)光;郭寶林;;國(guó)內(nèi)抗黑色素瘤天然藥物的研究進(jìn)展[A];海峽兩岸暨CSNR全國(guó)第十屆中藥及天然藥物資源學(xué)術(shù)研討會(huì)論文集[C];2012年

10 李滿芳;胡偉偉;;鼻腔惡性黑色素瘤術(shù)后復(fù)發(fā)1例報(bào)道[A];2014年浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)學(xué)術(shù)年會(huì)論文匯編[C];2014年

相關(guān)重要報(bào)紙文章 前10條

1 北京積水潭醫(yī)院骨腫瘤科 劉巍峰 牛曉輝;黑色素瘤治療呼喚多科協(xié)作[N];健康報(bào);2018年

2 記者 房琳琳;新評(píng)估方法專(zhuān)“盯”黑色素瘤[N];科技日?qǐng)?bào);2016年

3 魏文;我國(guó)黑色素治療邁入靶向時(shí)代[N];工人日?qǐng)?bào);2017年

4 記者 楊六香;我國(guó)上市首個(gè)治療晚期黑色素瘤靶向藥[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2017年

5 記者 劉宇 郭秀娟;黑色素瘤靶向新藥國(guó)內(nèi)上市[N];北京商報(bào);2017年

6 本報(bào)記者 裘炯華;中國(guó)黑色素瘤治療邁入靶向時(shí)代[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2017年

7 本報(bào)特約撰稿 雷諾島;熱熱熱!7大抗黑色素瘤新藥[N];醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào);2016年

8 本報(bào)記者 吳若琪;尋求亞洲人黑色素瘤治療模式尤為重要[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2016年

9 本報(bào)記者 白毅;我國(guó)黑色素瘤治療亟須規(guī)范[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2014年

10 本報(bào)記者 白毅;黑色素瘤研究與臨床治療邁入新天地[N];中國(guó)醫(yī)藥報(bào);2014年

相關(guān)博士學(xué)位論文 前10條

1 鄒麗麗;基于透皮肽TD增強(qiáng)藥物透皮治療黑色素瘤的實(shí)驗(yàn)與理論研究[D];中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué);2018年

2 韓鵬勇;黑色素瘤浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)研究[D];內(nèi)蒙古大學(xué);2018年

3 谷志超;葡萄糖代謝調(diào)控在黑色素瘤及尖銳濕疣發(fā)病中的作用及機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2018年

4 姬凱元;小鼠黑色素瘤（B16）轉(zhuǎn)錄、lncRNA表達(dá)分析及B16納米文庫(kù)構(gòu)建[D];山西農(nóng)業(yè)大學(xué);2018年

5 賀牧野;基于光控基因表達(dá)技術(shù)的納米遞藥系統(tǒng)構(gòu)建及治療黑色素瘤的研究[D];華東理工大學(xué);2019年

6 劉蓮勤;UT-B過(guò)表達(dá)通過(guò)激活p53和線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)B16黑色素瘤細(xì)胞死亡的機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2019年

7 景海霞;TRAIL mRNA修飾脂肪干細(xì)胞靶向治療黑色素瘤[D];武漢大學(xué);2016年

8 蔣冠;特異性重組溶瘤腺病毒及姜黃素抑制黑色素瘤生長(zhǎng)的研究[D];武漢大學(xué);2015年

9 史翔宇;葡萄膜黑色素瘤血清差異表達(dá)蛋白質(zhì)組學(xué)的研究[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2017年

10 張弟;黑色素瘤驅(qū)動(dòng)突變基因的識(shí)別及其相關(guān)信息平臺(tái)的構(gòu)建[D];安徽大學(xué);2018年

相關(guān)碩士學(xué)位論文 前10條

1 程睿敏;NFIB促進(jìn)人黑色素瘤增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移的作用及其機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2019年

2 張潤(rùn)東;基于多源圖像的皮膚病計(jì)算機(jī)輔助診斷[D];電子科技大學(xué);2019年

3 鄒俊;具有人免疫系統(tǒng)和異體人黑色素瘤生長(zhǎng)的人源化小鼠模型的構(gòu)建和鑒定[D];吉林大學(xué);2019年

4 汪旭;血小板加載轉(zhuǎn)鐵蛋白及多柔比星靶向治療黑色素瘤的作用研究[D];河南科技大學(xué);2019年

5 張瑩瑤;轉(zhuǎn)錄因子PBX1重編程B16為黑色素瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞的作用機(jī)制研究[D];吉林大學(xué);2019年

6 張文秋;59例黑色素瘤患者分子病理學(xué)及臨床特征分析[D];吉林大學(xué);2019年

7 鄭雯雯;血管生成抑制劑對(duì)黑色素瘤療效的Meta分析[D];重慶醫(yī)科大學(xué);2019年

8 張華菁;銥（Ⅲ）多吡啶配合物抗黑色素瘤活性研究[D];西南大學(xué);2019年

9 呂大進(jìn);薏苡果殼黑色素提制鑒定、穩(wěn)定性及其形成生理機(jī)制[D];西南大學(xué);2019年

10 劉金洋;BRAF~(V600E)突變腫瘤細(xì)胞耐藥機(jī)制的表觀遺傳學(xué)研究[D];廈門(mén)大學(xué);2017年

本文編號(hào)：2662132