【摘要】：目前,癌癥正嚴重威脅著人類的健康。鉑類金屬抗癌藥物因其高效且廣譜的抗癌特性,被廣泛應用于多種癌癥的治療中。該類藥物的主要作用機制為通過結合癌細胞的DNA來抑制其復制過程,進而誘導癌細胞凋亡。首個獲批的鉑類金屬抗癌藥物,順鉑(Cisplatin),至今仍是睪丸癌、卵巢癌等常見癌癥的首選藥物。然而,順鉑具有一系列較強的毒副作用,會使接受相關治療的病人承受巨大的痛苦。不僅如此,長期使用順鉑還會使癌細胞產(chǎn)生耐藥性。這促使人們開始尋找更為安全,更為有效的金屬配合物類抗癌藥物。研究人員提出了多種開發(fā)金屬類抗癌藥物的新策略,主要方法之一是替換配合物的核心金屬。同屬于鉑系過渡金屬的銥(Iridium),是一個極具潛力的候選者。銥(Ⅲ)具有較高的配位數(shù),這意味著其所能接受的配體結構具有廣泛的多樣性。這為研究人員提供了設計具有新作用機制的藥物的可能性。目前,在金屬配合物的相關研究中,以聯(lián)吡啶、菲羅啉等為代表的多吡啶類配體有著非常廣泛的應用。研究表明,多種多吡啶金屬配合物均具有一定的生物活性,并且擁有不同的作用機制。本實驗室在以前工作的基礎上,合成了一系列的銥(Ⅲ)多吡啶配合物。為了探究該類配合物的抗癌活性及作用機制,我們圍繞著其抗黑色素瘤活性進行了研究。本文中,我們首先通過紫外-可見光吸收光譜、熒光光譜對這一系列配合物進行了表征。其后,使用小鼠黑色素瘤細胞(B16),采用噻唑藍(MTT)法對各個配合物的抗黑色素瘤活性進行評估。從中篩選出了具有較強抗黑色素瘤活性且具有熒光性質(zhì)的配合物Ir-10,[Ir(2-Phenylquinoline)_2(1,10-Phenanthrolin-5-amine)]PF_6。然后,選用人肝癌細胞(HepG2)、小鼠腦神經(jīng)瘤細胞(Neuro-2a)、人臍靜脈血管內(nèi)皮細胞(HUVEC)等細胞系,檢測該配合物對不同類型細胞的細胞毒性。并通過流式細胞術、染色觀察B16細胞的形態(tài)變化等方法驗證Ir-10能誘導細胞凋亡。使用熒光顯微鏡,觀察Ir-10在B16細胞內(nèi)的分布情況;測定經(jīng)Ir-10處理后B16細胞內(nèi)活性氧(ROS)水平的變化;使用小牛胸腺DNA(ct-DNA)對Ir-10與DNA的結合能力進行評估;通過流式細胞術,檢測Ir-10對細胞周期的影響。最后,采用向C57BL/6小鼠腋下皮下注射B16細胞的方法建立了小鼠皮下黑色素瘤模型。通過該模型,對Ir-10的體內(nèi)抗癌活性進行驗證,并考察其是否對正常組織存在毒副作用。結果顯示,具有熒光性質(zhì)的Ir-10不僅擁有較好的抗黑色素瘤活性,其對順鉑不敏感的癌細胞也能產(chǎn)生理想的抑制效果。Ir-10的作用機制與順鉑等配合物不同,可能是通過促使細胞內(nèi)ROS水平提升從而誘導細胞產(chǎn)生凋亡。Ir-10在荷瘤小鼠體內(nèi)能發(fā)揮正常的抗癌活性,但同時也會產(chǎn)生一定的毒副作用。綜上所述,Ir-10展現(xiàn)出了良好的體內(nèi)外抗癌活性,這證明了銥(Ⅲ)多吡啶配合物有望成為一種新型的金屬類抗癌藥物。以上結果為銥類金屬配合物的相關研究提供了參考,也為后續(xù)進一步改良銥(Ⅲ)多吡啶配合物的結構打下了基礎。
【圖文】：

1.2 金屬類抗癌藥物的研究進展1.2.1 鉑（Platinum，Pt）類金屬抗癌藥20 世紀 60 年代，在一次實驗中，Rosenberg 等［9］偶然發(fā)現(xiàn)鉑電極的電解產(chǎn)物對大腸桿菌的分裂具有抑制作用。在進一步的研究中，他們對鉑的多種配合物進行了檢測，，并成功發(fā)現(xiàn)了順鉑這一對細胞的分裂具有極強的抑制作用的配合物。這一研究成果揭開了針對金屬配合物類抗癌藥物的研究的序幕。目前，對于鉑類抗癌藥物的研究主要集中在改變配合物結構與改換藥物遞送方法這兩方面上。多個實驗證明，可以通過增加或改變功能性配體及特異性配體，或使用納米遞送給藥等方式，將鉑類金屬抗癌藥物靶向遞送至病灶處，繼而減少鉑類藥物的全身性分布，從而達到減輕副反應的效果［10,11］。另有文獻表示，反式鉑（II）配合物、多核鉑（II）化合物以及非共價結合鉑（II）配合物等，均展示出了一定的抗癌活性［11,12］。同時，也有部分研究通過制作毒性較小的鉑（IV）絡合物來充當前體藥物，使其在進入癌細胞后被激活并釋放出具有較強細胞毒性的鉑（II）配合物，從而達到殺傷癌細胞的效果［13］。

圖 3-1 本實驗所用的銥（III）多吡啶配合物結構及對應編號Fig. 3-1. Structure and corresponding number of each Iridium(III) polypyridyl complex for thisexperiment
【學位授予單位】：西南大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R739.5

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本文編號：2662132