普萘洛爾治療血管瘤分子機(jī)制的初步研究及臨床應(yīng)用
本文關(guān)鍵詞：口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤作用機(jī)制的初步研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。
《新疆醫(yī)科大學(xué)》 2011年
普萘洛爾治療血管瘤分子機(jī)制的初步研究及臨床應(yīng)用
趙忠芳
【摘要】：研究背景：脈管性疾病(vascular anomalies)是較常見的良性腫瘤和發(fā)育畸形。雖然脈管性疾病屬于良性病變,但發(fā)生在頜面頸部的病變,不僅導(dǎo)致嚴(yán)重的容貌毀損,還可能因為阻塞呼吸、消化道而影響發(fā)音、進(jìn)食,甚至導(dǎo)致出血、窒息并危及生命。根據(jù)影像學(xué)資料和血流動力學(xué)原理,將脈管畸形分為低流量畸形(毛細(xì)管畸形、靜脈畸形和淋巴管畸形)和高流量畸形(動脈畸形、動靜脈畸形)兩大類。血管瘤依據(jù)形態(tài)分為毛細(xì)血管瘤、海綿狀血管瘤和蔓狀血管瘤三大類型。其中毛細(xì)血管瘤又可分為草莓狀血管瘤、鮮紅斑痣。血管瘤和脈管畸形是兩種性質(zhì)完全不同的病變,有著完全不同的臨床表現(xiàn)、病程和轉(zhuǎn)歸。血管畸形是無內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖的非腫瘤性的先天性血管結(jié)構(gòu)發(fā)育異常疾病,不會自行消退,隨患者的生長發(fā)育持續(xù)增長。對患者的組織結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生嚴(yán)重影響。血管瘤是一種嬰幼兒常見的先天性的良性、具有血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖的腫瘤或類腫瘤性疾病,大部分可以自行消退,但仍有20%的血管瘤不能消退。 血管瘤可以發(fā)生在身體的任何部位,多位于皮膚和皮下組織,其次為口腔粘膜和肌肉、骨以及腦、肝、心臟等器官,其中約60%發(fā)生于頭頸部,其次是軀干(25%)和四肢(15%)。不僅影響美觀,還可出現(xiàn)多種并發(fā)癥,如潰瘍、出血、感染等。血管瘤主要發(fā)病于新生兒及1歲左右兒童,該病在新生兒中發(fā)病率為1%-2%,在嬰兒中發(fā)病率為10%-12%,在體重低于1000g的早產(chǎn)兒,發(fā)病率則上升到22.9%,白種人發(fā)病率高于其他人種,原因不詳,女嬰比男嬰發(fā)病率高,發(fā)病比為3：1-5：1。皮膚血管瘤通常單發(fā),少數(shù)多發(fā),血管瘤常在患兒出生時或出生后2周-至1個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)蚊咬狀紅點,并迅速增長,形成鮮紅色斑疹或丘疹樣團(tuán)塊,表現(xiàn)為一個或數(shù)個鮮紅色、紫色、高出皮面、柔軟的分葉狀腫塊,邊界清楚,直徑大小不等,甚至可達(dá)數(shù)厘米,壓之不易褪色,瘤體通常呈鮮紅色,凸出皮面,狀似草莓。即過去所稱的“草莓狀血管瘤”或“毛細(xì)血管瘤”。根據(jù)Mulliken診斷標(biāo)準(zhǔn)將血管瘤分為：增生期、消退期和消退完成期。血管瘤患兒一般1歲以內(nèi)增長最快,增殖期持續(xù)6-12個月,出生后的1個月和出生后的6個月是在增殖期內(nèi)的2個生長高峰,1歲左右增至最大。1歲之后緩慢增長,進(jìn)入穩(wěn)定期,并逐漸消退,但完全消退通常需數(shù)年之久。血管瘤可自行消退完成的常常遺留有后遺癥,如：皮膚松弛、色素沉著、瘢痕及纖維脂肪組織沉積等。位于眼瞼、氣管等處特殊部位的血管瘤常壓迫周圍器官,甚至危及生命。而位于眼瞼、外鼻、耳郭、口唇等部位的病變,除了造成顏面部美容缺陷、畸形、兇險的出血傾向以外還可引起相應(yīng)功能障礙等并嚴(yán)重威脅其生活質(zhì)量,給患者及親屬帶來極大的精神創(chuàng)傷和心理負(fù)擔(dān)。少數(shù)迅速增殖的重癥血管瘤還可能導(dǎo)致嚴(yán)重的外形和功能障礙,甚至危及生命。因此對于無法消退或不能完全消退的血管瘤或位于特殊部位的血管瘤應(yīng)及時正確積極的治療。 目前對血管瘤的治療沒有統(tǒng)一的方案。治療方法主要有：1)等待觀察；2)冷凍治療；3)激光治療；4)放射與放射性核素治療；5)注射治療；6)介入治療；7)血管瘤銅針療法；8)手術(shù)治療；9)外用藥物治療；10)口服藥物治療等。經(jīng)遠(yuǎn)期隨訪證實,效果并不是很理想。冷凍治療易導(dǎo)致增生或萎縮性瘢痕、色素沉著或色素減退。血管瘤的激光治療常常會遺留有瘢痕,如萎縮性或增生性瘢痕等,另外激光治療范圍較大、較深厚度的血管瘤比較困難,甚至?xí)鸫蟪鲅惹闆r,所以對于此類病灶使用激光治療的時候一定要慎重,應(yīng)嚴(yán)格掌握激光治療血管瘤的適應(yīng)證。對于接受放射與放射性核素治療的血管瘤,治療后在病灶局部容易形成萎縮性瘢痕,而且瘢痕表皮出現(xiàn)脫屑現(xiàn)象。經(jīng)過臨床的長期觀察,對于這種由于放射線照射局部病灶所產(chǎn)生的萎縮組織或萎縮性瘢痕,并不能排除其有癌變的可能,而且放射核素治療可能致對患兒有潛在危害。因此,現(xiàn)在在血管瘤的治療中已很少使用放射及放射核素治療。血管瘤的注射治療是在血管瘤瘤體內(nèi)直接注射激素或硬化劑,具體作用機(jī)制不是很明確,有可能為了達(dá)到治療效果,IH瘤體內(nèi)注射硬化劑造成內(nèi)皮細(xì)胞的壞死及血管腔栓塞。平陽霉素在血管瘤瘤體的局部注射后6-12h內(nèi)易發(fā)生發(fā)熱反應(yīng),這可能是其抑制了內(nèi)源性致熱源釋放的緣故,因此在配制平陽霉素混懸液時加入了地塞米松,進(jìn)行了有效地預(yù)防發(fā)熱反應(yīng)。對于局部注射激素治療無效且嚴(yán)重的血管瘤,可局部注射平陽霉素。介入治療常用于內(nèi)臟血管瘤如肝血管瘤的治療。血管瘤銅針療法由于銅原子的吸收并產(chǎn)生相應(yīng)毒性作用,故目前很少采用。對于局限或比較局限的血管瘤原則上使用手術(shù)切除的方法,手術(shù)切除血管瘤不但安全而且可靠,并且有機(jī)會得到根治的有效治療方法,對于冷凍、激光治療后及血管瘤消退后遺留的瘢痕也可采用手術(shù)修復(fù)。對于范圍較大的血管瘤,手術(shù)前應(yīng)確定血管瘤的類型、范圍、層次、血供等,若出血較多,難以切除干凈或一期修復(fù)困難者,可采取二期修復(fù)。外用咪喹莫特藥物具有抗皰疹病毒及治療某些皮膚腫瘤的作用,且治療范圍逐漸的擴(kuò)大,對于嬰幼兒血管瘤的治療,顯示了一定的治療效果。外用咪喹莫特藥物治療血管瘤操作方便、簡單、未見的明顯的全身不良反應(yīng)。對于大面積、多發(fā)性及重癥血管瘤的治療,激素被認(rèn)為是一線藥物之一。主要適用于全身多發(fā)性血管瘤、增生期血管瘤以及累及重要器官或危及生命的血管瘤。口服激素的主要不良反應(yīng)包括：dushing綜合癥,生長遲緩,胃食管反流,消化道潰瘍,水、電解質(zhì)紊亂,高血糖,行為異常和免疫抑制。但口服激素應(yīng)該注意：1)若用藥2周無效,終止治療。若有效,病變減小或消失后再用藥2-3周；2)減量撤藥期間如出現(xiàn)反跳,則調(diào)整到較大劑量1周后減量,若再次出現(xiàn)反跳,應(yīng)增大劑量繼續(xù)2周,然后逐漸停藥�？傊�,血管瘤的治療方法甚多,且涉及多方面因素,在選擇治療方法時,應(yīng)根據(jù)具體情況而定,目前尚無一種方法適用于所有情況。應(yīng)該強(qiáng)調(diào),治療的目的不僅是為了消除病變,還必須保持健康的正常組織和外觀。自2008年,法國醫(yī)生Leaute-Labreze等偶然發(fā)現(xiàn)普萘洛爾能促進(jìn)鼻咽部血管瘤消退并發(fā)表于《新英格蘭雜志》后,開創(chuàng)了應(yīng)用普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的先河。近年來,普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤開始應(yīng)用于臨床且療效顯著,國內(nèi)鮮見相關(guān)報道,普萘洛爾治療血管瘤的分子機(jī)制國內(nèi)外鮮見相關(guān)報道。 血管瘤的病因、發(fā)生機(jī)制仍尚未完全清楚,主要機(jī)制為促血管形成因子及抑制因子的失衡。促血管形成因子中最主要的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor, bFGF)被認(rèn)為是促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖活躍的血管形成因子�；|(zhì)金屬蛋白酶-9(Matrix Metall proteinase-9,MMP-9)在增殖期血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)明顯高于退化期及正常組織。因此,我們希望通過臨床研究和分析普萘洛爾治療增生期血管瘤的效果的顯著進(jìn)一步研究該病的發(fā)病機(jī)制的提供一些線索；通過采用干預(yù)措施觀察增生期血管瘤患者的臨床表現(xiàn)及血清、尿液因子水平的變化在增生期血管瘤治療前后組間的差別,為疾病的治療提供理論依據(jù)。 目的：1)觀察普萘洛爾治療增生期血管瘤患者的臨床效果；2)觀察普萘洛爾治療增生期血管瘤患者血清VEGF的水平變化；3)觀察普萘洛爾治療增生期血管瘤患者血清MMP-9的水平變化；4)普萘洛爾治療增生期血管瘤患者血清VEGF與MMP-9的相關(guān)性；5)觀察普萘洛爾治療增生期血管瘤患者血清bFGF的水平變化；6)觀察普萘洛爾治療增生期血管瘤患者尿液bFGF的水平變化；7)普萘洛爾治療增生期血管瘤的效果和bFGF變化的相關(guān)性；8)分析增生期血管瘤的臨床特點及用普萘洛爾治療的療效和安全性。 方法：本研究第一部分：1)按照Mulliken對血管瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn),對山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院整形美容外科于2010年04月-2010年11月收治的增生期血管瘤患者53例收住入院,患者年齡為2個月-11個月,平均年齡6.5個月。血管瘤直徑1.0cm (1.0cm～8.9cm),化驗血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、血糖、測量心率、血壓和B超檢查,對于各項檢查符合要求的患兒口服普萘洛爾(天津力生制藥廠生產(chǎn),批號：H12020151),初始劑量0.5mg/kg/day q8h;1周內(nèi)逐漸加量至2.0mg/kg/day q8h;2)口服普萘洛爾期間每次服藥前、服藥后0.5小時測量心率、血壓變化(與正常嬰幼兒心率、血壓正常值表作對照),血壓或心率低于正常標(biāo)準(zhǔn),或服藥后有其他較重的異常反應(yīng),作為停藥標(biāo)準(zhǔn)；3)分別于服藥前,服藥4周與服藥8周清晨空腹采集外周靜脈血液樣本；4)用采用酶聯(lián)免疫吸附-雙抗夾心(ELISA)法分別測定服藥前,服藥4周與服藥8周血清中VEGF與MMP-9的水平變化,根據(jù)這些指標(biāo)不同的組合分析各指標(biāo)與增生期血管瘤患兒服用普萘洛爾藥物效果的相關(guān)性。 本研究第二部分：1)按照Mulliken對血管瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn),對山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院整形美容外科于2010年04月-2010年11月收治的81例血管瘤患者(增生期53例,消退期29例),血管畸形患者24例,正常對照30例收住入院,血管瘤直徑1.0cm (1.0cm～8.9cm)，年齡2-11個月,平均年齡6.5個月,收住入院,化驗血常規(guī)、肝腎功能、心電圖、血糖、心率、血壓和B超檢查,對于各項檢查符合要求的患兒口服普萘洛爾(天津力生制藥廠生產(chǎn),批號：H12020151),初始劑量0.5mg/kg/day q8h;1周內(nèi)逐漸加量至2.Omg/kg/day q8h;2)口服普萘洛爾期間每次服藥前、服藥后0.5小時測量心率、血壓變化(與正常嬰幼兒心率、血壓正常值表作對照),血壓或心率低于正常標(biāo)準(zhǔn),或服藥后有其他較重的異常反應(yīng),作為停藥標(biāo)準(zhǔn)；3)分別于服藥前,服藥4周與服藥8周清晨空腹采集外周靜脈血液樣本；4)用采用酶聯(lián)免疫吸附-X雙抗夾心(ELISA)法分別測定服藥前,服藥4周與服藥8周血清、尿液中的bFGF水平變化,根據(jù)這些指標(biāo)不同的組合分析各指標(biāo)與增生期血管瘤患者服用普萘洛爾效果的相關(guān)性。 本研究第三部分對82例血管瘤患者(增殖期53例,消退期29例),分析增生期血管瘤患者臨床特征及用普萘洛爾治療前、后、臨床特征、超聲檢查的變化情況及安全性,同時觀察停藥后的相應(yīng)臨床癥狀及體征的變化。 結(jié)果：本研究第一部分結(jié)果表明：1)用藥前增殖性血管瘤患者53例(性別統(tǒng)計無差異),但治療過程中因出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)(腹瀉)、低血壓等終止治療者7例,治療后4周的樣本數(shù)是48例,治療后8周的樣本數(shù)是46例。用普萘洛爾治療后的有效率逐漸增高,治療后4周以好轉(zhuǎn)病例較多,治療后8周以有效病例較多,治療后8周有效率明顯增高(P0.01),有效率達(dá)20%左右；2)血清VEGF水平在服藥后4周和服藥后8周呈逐漸下降趨勢,治療前與治療后8周有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),而治療前與治療后4周無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),治療后4周、8周無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)；3)血清MMP-9水平在服藥后4周和服藥后8周呈逐漸下降趨勢,治療前與治療后8周有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),治療前與治療后4周無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),治療后4周與治療后8周無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)；4)MMP-9的表達(dá)變化與VEGF一致,并與VEGF呈正相關(guān)(r=0.9997,P0.01)。 本研究第二部分結(jié)果表明：1)普萘洛爾治療前增殖性血管瘤增生期患者53例,治療過程中因出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)(腹瀉)、低血壓等終止治療者7例,治療后4周的樣本數(shù)是48例,治療后8周的樣本數(shù)是46例。治療前增殖性血管瘤消退期患者29例,治療4周后25例,治療8周后24例。治療前血管畸形患者24例,治療4周后23例,治療8周后20例。對照組30例,上述各組性別統(tǒng)計均無差異(P0.05)；2)用普萘洛爾治療增生期血管瘤,治療前患者血清、尿液的bFGF水平顯著高于正常對照(P0.01)；患者血清bFGF水平在服藥后4周和服藥后8周呈逐漸下降趨勢,治療前與治療后8周有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),而治療前與治療后4周無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),治療后4周、8周無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)；3)患者尿液bFGF水平在服藥后4周和服藥后8周呈逐漸下降趨勢,治療前與治療后8周有統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),治療前與治療后4周無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05),治療后4周與治療后8周無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)；4)普萘洛爾治療消退期血管瘤,患者血清、尿液bFGF水平在治療4周和治療8周后與治療前相比,均無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)；5)用普萘洛爾治療血管畸形,患者血清、尿液bFGF水平在治療4周和治療8周后與治療前相比,均無統(tǒng)計學(xué)差異(P0.05)。 本研究第三部分結(jié)果表明：1)普萘洛爾治療增生期血管瘤患者之前必須詳細(xì)的檢查,確保心、肺功能良好；2)普萘洛爾治療增生期血管瘤患者用藥劑量不超過[2mg/(kg#d)],不良反應(yīng)輕；3)普萘洛爾用藥持續(xù)時間至血管瘤的增生期結(jié)束或者血管瘤瘤體消退不再繼續(xù)生長,并逐漸減量至停藥。 結(jié)論：1)普萘洛爾治療增生期血管瘤效果顯著,副作用小；2)普萘洛爾治療消退期血管瘤無明顯效果；3)普萘洛爾治療血管畸形無明顯效果；4)普萘洛爾通過降低患者血清VEGF、MMP-9、bFGF及尿液bFGF水平,從而為治療增生期血管瘤提供理論依據(jù)；5)普萘洛爾治療增生期血管瘤的分子機(jī)制與下調(diào)患者外周血清VEGF、MMP-9、bFGF及尿液bFGF水平有關(guān)；6)本課題因樣本量少,試驗方法簡單,隨訪時間短,希望擴(kuò)大樣本量,選用其他方法及長期隨訪進(jìn)一步研究普萘洛爾治療血管瘤的分子機(jī)制。
【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：新疆醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2011
【分類號】：R739.5
【目錄】：
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本文關(guān)鍵詞：口服普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤作用機(jī)制的初步研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。
本文編號：166074
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