本文關(guān)鍵詞：miR-455對高糖誘導(dǎo)下人腎小球系膜細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)的影響

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【摘要】：研究背景糖尿病是21世紀(jì)最嚴(yán)重的公共健康挑戰(zhàn)之一。2014年國際糖尿病聯(lián)盟估計(jì)全球至少有3.87億糖尿病患者,到2035年這個(gè)數(shù)字預(yù)計(jì)會(huì)攀升至約6億,這意味著世界上每十個(gè)成年人中就將有一個(gè)糖尿病患者。糖尿病腎臟病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病的常見并發(fā)癥之一和導(dǎo)致終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)的主要原因。無論是在1型糖尿病還是2型糖尿病中,DKD的發(fā)生都與血糖控制不佳有關(guān)。高血糖通過非酶途徑產(chǎn)生的晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGE)的積聚、蛋白激酶C (protein kinase C,PKC)和多元醇通路的激活、氧化應(yīng)激的增強(qiáng)、血管活性物質(zhì)及細(xì)胞因子的激活,激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的作用等因素引起組織損傷,各因素之間又相互影響。在高糖狀態(tài)下,腎小球系膜細(xì)胞(mesangial cells,MCs)功能紊亂,引起細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix, ECM)蛋白合成和降解相對失衡而大量堆積于系膜區(qū)及基底膜區(qū),使腎小球形態(tài)、結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生病理性變化,最終導(dǎo)致腎小球硬化癥的發(fā)生。微小RNA(microRNA,miRNA)是一個(gè)龐大的小分子調(diào)控RNA家族,是約22個(gè)核苷酸長度的內(nèi)源性非編碼RNA,其可與靶基因mRNA3’端非轉(zhuǎn)錄區(qū)域(3'-untranslated region,3'UTR)結(jié)合,通過促進(jìn)mRNA降解或阻斷蛋白翻譯來調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)從而調(diào)控機(jī)體病理生理過程。miRNA在細(xì)胞增殖、生長、分化及凋亡中發(fā)揮重要作用。miRNA在不同的組織表達(dá)不同,且其表達(dá)的變化參與人類多種疾病的發(fā)生發(fā)展,如糖尿病、腎臟疾病、腫瘤和心血管疾病等。越來越多的證據(jù)表明miRNA在與DKD病理改變相關(guān)的信號通路中起到調(diào)節(jié)作用。例如,miR-192可激活TGFβ信號通路導(dǎo)致腎臟纖維化和蛋白尿,miR-21可激活A(yù)kt信號通路導(dǎo)致腎臟肥大和纖維化。研究發(fā)現(xiàn)推動(dòng)DKD進(jìn)展的miRNA在糖尿病腎臟中表達(dá)升高,與之相反,表達(dá)下降的miRNA有腎臟保護(hù)作用。腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated proteinkinase,AMPK)是真核細(xì)胞中高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,以異源三聚體的形式廣泛存在于真核生物體內(nèi),是細(xì)胞的能量感受器,在能量代謝調(diào)控中起極其重要的作用。肝酶BI (liver kinase BI,LKBI)、Ca2+/CaM-依賴蛋白激酶激酶P(Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase kinase β,CaMKKβ)和AMP/ATP或ADP/ATP比值升高均可以激活A(yù)MPK,進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的能量代謝網(wǎng)絡(luò),提高其應(yīng)對內(nèi)外環(huán)境變化的能力,從而維持細(xì)胞水平乃至整個(gè)機(jī)體的穩(wěn)定狀態(tài)�；罨腁MPK可以增強(qiáng)分解代謝,抑制合成代謝,上調(diào)ATP水平,參與細(xì)胞糖代謝、脂肪代謝和蛋白質(zhì)代謝等能量代謝過程,增加細(xì)胞能量儲(chǔ)備,應(yīng)對能量缺乏。同時(shí)活化的AMPK參與細(xì)胞的生長、增殖、凋亡、自噬等基本生物學(xué)過程。AMPK是研究糖尿病和肥胖等能量代謝性疾病的核心。腎臟中的AMPK活性降低可能會(huì)引起糖尿病患者和肥胖患者中的腎臟損害。另外,AMPK的激動(dòng)劑5-氨基-4甲酰胺咪唑核糖核苷酸(5-aminoimidazole-4-carboxamide-1-β-dribofuranoside,AICAR)可顯著改善Akita小鼠的腎臟損害和減少蛋白尿。我們在前期研究中發(fā)現(xiàn)miR-455能促進(jìn)棕色脂肪分化,ap2-miR-455轉(zhuǎn)基因小鼠可對抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖及糖耐量異常。miR-455可通過其靶基因HIF1AN激活A(yù)MPK信號通路。我們還發(fā)現(xiàn)miR-455在腎臟的表達(dá)僅次于脂肪。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),miR-455在5ng/ml TGF-β處理的足細(xì)胞中降低57.2%,提示miR-455可能參與DKD的發(fā)生發(fā)展。綜上所述,我們推測,miR-455可能在糖尿病腎病的防治中具有重要價(jià)值,且目前尚未見有關(guān)miR-455與DKD之間的相關(guān)性的報(bào)道。因此,本研究以體外人腎小球系膜細(xì)胞(human mesangial cells,HMCs)為模型,觀察miR-455對系膜細(xì)胞增殖水平、ECM蛋白表達(dá)和AMPK信號通路的影響,并通過調(diào)節(jié)AMPK的活性觀察其對系膜細(xì)胞以上指標(biāo)的影響,繼而探討AMPK信號通路在此過程中可能發(fā)揮的作用。研究目的探討miR-455對高糖誘導(dǎo)下人腎小球系膜細(xì)胞增殖及細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)的影響及其可能機(jī)制研究方法細(xì)胞培養(yǎng)凍存的HMCs在37℃中水浴1分鐘內(nèi)復(fù)蘇,培養(yǎng)于含10%胎牛血清的DMEM低糖(5.6mmol/L, LG)培養(yǎng)基中,并在37℃、5%C02培養(yǎng)箱中孵育。每2-3天更換新的培養(yǎng)基。細(xì)胞增殖(CCK-8)檢測細(xì)胞接種于96孔培養(yǎng)板中,使每孔含細(xì)胞約2×103個(gè)。先用含1%胎牛血清的培養(yǎng)基培養(yǎng)24h,使細(xì)胞同步于靜止期,后施加刺激。終止前1h在每個(gè)孔內(nèi)加入CCK-8溶液10μL,混勻后37℃繼續(xù)孵育1h,酶標(biāo)儀450nm波長處檢測OD值。細(xì)胞轉(zhuǎn)染細(xì)胞接種于6孔板或12孔板中,轉(zhuǎn)染時(shí)每孔的細(xì)胞密度約為25%。采用陽離子脂質(zhì)體法進(jìn)行瞬時(shí)轉(zhuǎn)染,操作按Lipofectamine(?)3000轉(zhuǎn)染試劑說明書進(jìn)行�；�?qū)崟r(shí)熒光定量PCR (qRT-PCR)提取細(xì)胞總RNA,在Nano Drop ND-1000分光光度計(jì)上進(jìn)行核酸定量。按M-MLV逆轉(zhuǎn)錄酶說明書逆轉(zhuǎn)錄cDNA。SYBR Select Master Mix用于實(shí)時(shí)熒光定量PCR反應(yīng)。PCR反應(yīng)在羅氏480PCR儀上進(jìn)行�；虮磉_(dá)量按2-AACt方法計(jì)算得出。P-actin作為內(nèi)參基因。miRNA實(shí)時(shí)熒光定量PCR (qRT-PCR)按miRcute miRNA提取分離試劑盒說明書提取micro RNA。按miRcute miRNA cDNA第一鏈合成試劑盒提取分離試劑盒說明書合成第一鏈。按miRcute miRNA熒光定量檢測試劑盒說明書配制PCR反應(yīng)液。PCR反應(yīng)在羅氏480PCR儀上進(jìn)行。以U6作為內(nèi)參,采用2-ΔΔCt方法進(jìn)行相對定量,計(jì)算niR-455 mRNA的相對表達(dá)量。Western blotting提取細(xì)胞總蛋白。BCA法測定樣品蛋白濃度。灌制8%或10%的分離膠與5%的濃縮膠,將變性后的樣品蛋白電泳分離,切下目的蛋白所在的凝膠,轉(zhuǎn)移目的蛋白到PVDF膜上。用含5%脫脂奶粉或5%BSA的TBST封閉PVDF膜1h,將一抗(1：1000)稀釋后與PVDF膜在4℃搖床上過夜孵育。再與熒光二抗(1：15000)避光孵育1h。在Odyssey近紅外成像系統(tǒng)進(jìn)行發(fā)光顯影,并用凝膠圖像分析系統(tǒng)(Quantity One 4.4.0)分析結(jié)果。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析獲得的數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,統(tǒng)計(jì)及分析過程利用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 20.0完成。兩個(gè)獨(dú)立樣本均數(shù)的比較使用T檢驗(yàn),多個(gè)樣本均數(shù)的比較使用One-Way ANOVA,方差齊性的數(shù)據(jù)使用LSD法進(jìn)行多重比較,方差不齊的數(shù)據(jù)使用Welch法進(jìn)行近似方差分析,使用Dunnett's T3法進(jìn)行多重比較,認(rèn)為P0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果高糖對HMCs功能及AMPK信號通路的影響細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)顯示：高糖(30mmol/L, HG)孵育24h、48h、72h后,與低糖組(5.6 mmol/L, LG組)相比,均可明顯促進(jìn)系膜細(xì)胞增殖。與低糖組相比,高糖組孵育48h可使細(xì)胞纖維粘連蛋白(fibronectin,FN)和膠原蛋白I(CollagenI,COLI)的mRNA和蛋白表達(dá)明顯升高,可使細(xì)胞磷酸化AMPK (PAMPK)、磷酸化ACC (PACC)蛋白表達(dá)明顯降低。與低糖組相比,高滲對照組(甘露醇24.4 mmol/L+D-葡萄糖5.6 mmol/L, Man組)相關(guān)指標(biāo)無明顯變化。高糖對HMCs miR-455 mRNA表達(dá)量的影響qRT-PCR檢測發(fā)現(xiàn)孵育HMCs 48h后,與低糖組相比,高糖組miR-455的mRNA表達(dá)量明顯降低,高滲對照組無明顯變化。miR-455模擬物、抑制物對HMCs miR-455 mRNA表達(dá)量的影響qRT-PCR檢測發(fā)現(xiàn),轉(zhuǎn)入miR-455模擬物(miR-455 mimic)組的miR-455表達(dá)量明顯高于對照組,而轉(zhuǎn)入miR-455抑制物(miR-455 inhibitor)組的miR-455表達(dá)量明顯低于對照組,說明轉(zhuǎn)染成功。miR-455模擬物、抑制物對HMCs功能的影響與HG+scramble組相比,HG+miR-455 mimic組細(xì)胞增殖水平及FN、COLI蛋白表達(dá)明顯降低。與HG+scramble組相比,HG+miR-455 inhibitor組細(xì)胞增殖水平及FN、COLI蛋白表達(dá)進(jìn)一步明顯升高。miR-455模擬物、抑制物對HMCs AMPK信號通路的影響與HG+scramble組相比,HG+miR-455 mimic組細(xì)胞PAMPK、PACC蛋白表達(dá)明顯升高。與HG+scramble組相比,HG+miR-455 inhibitor組細(xì)胞PAMPK、 PACC蛋白表達(dá)進(jìn)一步明顯下降。抑制AMPK對高糖刺激下過表達(dá)miR-455的HMCs功能的影響過表達(dá)miR-455及1 mmol/L AICAR預(yù)處理均可明顯抑制細(xì)胞的增殖(與HG組相比)。此外,10μmol/L compound C預(yù)處理可明顯減弱過表達(dá)miR-455的抑制作用,促進(jìn)細(xì)胞增殖。過表達(dá)miR-455及1 mmol/L AICAR預(yù)處理均可明顯抑制FN和COLI蛋白的表達(dá)(與HG組相比),此外,10μmol/L compound C預(yù)處理可明顯減弱過表達(dá)miR-455的抑制作用,增加FN和COLI蛋白的表達(dá)。抑制AMPK對高糖刺激下過表達(dá)miR-455的HMCs AMPK信號通路的影響過表達(dá)miR-455及1mmol/L AICAR預(yù)處理均可明顯促進(jìn)細(xì)胞PAMPK和PACC蛋白的表達(dá)(與HG組相比)。此外,10μmol/L compound C預(yù)處理可明顯減弱過表達(dá)miR-455的促進(jìn)作用,抑制PAMPK和PACC蛋白的表達(dá)。激活A(yù)MPK對高糖刺激下抑制miR-455的HMCs功能的影響抑制miR-455可明顯進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞的增殖(與HG組相比)。此外,1mmol/L AICAR預(yù)處理可明顯減弱抑制miR-455表達(dá)的促進(jìn)作用,抑制系膜細(xì)胞的增殖。抑制miR-455可明顯進(jìn)一步增加細(xì)胞FN和COLI蛋白的表達(dá)(與HG組相比)。此外,1mmol/L AICAR預(yù)處理可明顯減弱抑制miR-455表達(dá)的促進(jìn)作用,抑制FN和COLI蛋白的表達(dá)。激活A(yù)MPK對高糖刺激下抑制miR-455的HMCs AMPK信號通路的影響抑制miR-455可明顯進(jìn)一步抑制細(xì)胞PAMPK和PACC蛋白的表達(dá)(與HG組相比)。此外,lmmol/L AICAR預(yù)處理可明顯減弱抑制miR-455表達(dá)的抑制作用,增加PAMPK和PACC蛋白的表達(dá)。結(jié)論1.體外高糖培養(yǎng)可明顯促進(jìn)HMCs增殖及FN、COLI蛋白表達(dá),抑制AMPK和ACC磷酸化,抑制miR-455表達(dá)；2.過表達(dá)miR-455可明顯抑制高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖及FN、COLI蛋白的表達(dá),并促進(jìn)AMPK和ACC磷酸化。而Compound C預(yù)處理可明顯減弱過表達(dá)miR-455的作用。3.抑制miR-455表達(dá)可明顯促進(jìn)高糖誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖及FN、COLI蛋白的表達(dá),并抑制AMPK、ACC磷酸化。而AICAR預(yù)處理可明顯減弱抑制miR-455的作用。
【關(guān)鍵詞】：人系膜細(xì)胞 細(xì)胞外基質(zhì) 細(xì)胞增殖 高糖 AMPK
【學(xué)位授予單位】：南方醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R587.2;R692.9
【目錄】：

• 摘要3-9
• ABSTRACT9-19
• 前言19-24
• 第一章 高糖對人腎小球系膜細(xì)胞功能、AMPK信號通路及miR-455的影響24-45
• 第1節(jié) 實(shí)驗(yàn)材料24-30
• 第2節(jié) 實(shí)驗(yàn)方法30-38
• 第3節(jié) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果38-44
• 第4節(jié) 討論44-45
• 第二章 miR-455對人腎小球系膜細(xì)胞功能及AMPK信號通路的影響45-59
• 第1節(jié) 實(shí)驗(yàn)材料45-46
• 第2節(jié) 實(shí)驗(yàn)方法46-47
• 第3節(jié) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果47-57
• 第4節(jié) 討論57-59
• 第三章 miR-455通過激活A(yù)MPK改善高糖刺激下人腎小球系膜細(xì)胞功能的分子機(jī)制59-71
• 第1節(jié) 實(shí)驗(yàn)材料59-60
• 第2節(jié) 實(shí)驗(yàn)方法60
• 第3節(jié) 實(shí)驗(yàn)結(jié)果60-69
• 第4節(jié) 討論69-71
• 全文小結(jié)71-73
• 參考文獻(xiàn)73-86
• 附錄86-88
• 成果88-89
• 致謝89-90

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10 董晨歡;兩種量豐三萜的結(jié)構(gòu)修飾與激活A(yù)MPK磷酸化的構(gòu)效關(guān)系研究[D];中國科學(xué)院上海藥物研究所;2016年

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本文編號：539804