目的:百草枯（paraquat,PQ）是世界范圍內(nèi)最廣泛使用的高效除草劑之一,具有除草效率高、環(huán)境污染小等特點。然而PQ對人、畜有很高的毒性,臨床治療無特效解毒藥物,導致中毒死亡率逐年升高。目前,PQ已被數(shù)十個國家禁止生產(chǎn)、使用。我國自2014年7月1日起,撤銷百草枯水劑登記和生產(chǎn)許可,2016年7月1日停止水劑在國內(nèi)銷售和使用。盡管農(nóng)藥禁用和劑型轉換一定程度上降低了中毒發(fā)病率,但中毒致死案例仍頻繁發(fā)生。因此,深入研究PQ中毒機理、研制特效解毒藥物仍是毒理學重要課題。肺是PQ中毒的主要靶器官。Ⅰ型肺泡上皮、Ⅱ型肺泡上皮細胞和支氣管上皮細胞膜上存在多胺轉運系統(tǒng),能夠使進入血液的PQ迅速在肺內(nèi)濃集。最終,PQ在肺組織內(nèi)的濃度可達血漿濃度數(shù)十倍。急性肺泡炎和快速進展的不可逆性肺纖維化,是PQ中毒的特征性病理表現(xiàn)。尤其,中毒后期肺纖維化及其導致的呼吸衰竭已經(jīng)成為PQ中毒的重要死亡原因。目前,關于PQ中毒導致肺纖維化的起源、形成的詳細機制仍不明確,國內(nèi)外相關的研究十分匱乏。最近,越來越多的研究發(fā)現(xiàn),PQ能夠通過誘導自噬損害發(fā)揮其毒性作用,可能存在的機制有:（1）PQ導致經(jīng)典mTOR活化,導致自噬... 

【文章來源】：中國醫(yī)科大學遼寧省

【文章頁數(shù)】：95 頁

【學位級別】：博士

【部分圖文】：

PQ中毒死者肺組織HE染色（×100）

圖 2. PQ 中毒死者肺組織 Masson 染色和天狼星紅染色（×100）Masson 和天狼星紅染色結果顯示，與對照肺組織比較，案例 1-3 和 5 肺組織沒有明顯肺纖維化改變（b-d，f），案例 4 和 6-8 肺組織出現(xiàn)明顯纖維化改變（A/B e、g-i）。3.3 肺成纖維細胞標志蛋白α-SMA 表達α-SMA 是肌成纖維細胞表達的主要標志蛋白，成纖維細胞分化形成肌成纖維細胞分化是纖維化發(fā)展的重要表現(xiàn)，廣泛應用于纖維化相關研究。我們使用免疫組織化學染色方法檢測α-SMA 在 PQ 中毒肺組織內(nèi)的表達變化。光學顯微鏡下可見，α-SMA 在對照肺組織內(nèi)僅輕微表達于血管和支氣管壁（圖 3. a）。與對照肺組織相比，案例 1-3 和 5 肺組織在血管和支氣管壁中α-SMA 的表達量稍有增加（圖 3. b-d，f），案例 4 和 6-8 肺組織α-SMA 表達明顯升高，尤其在纖維化灶內(nèi)成纖維細胞中表達尤為明顯（圖 3. e，g-i）。α-SMA 在 PQ 中毒死者肺纖維化灶內(nèi)成纖維細胞中顯著表達，提示 PQ 中毒肺組織中肌成纖維細胞的明顯分化特征。

圖 2. PQ 中毒死者肺組織 Masson 染色和天狼星紅染色（×100）Masson 和天狼星紅染色結果顯示，與對照肺組織比較，案例 1-3 和 5 肺組織沒有明顯肺纖維化改變（b-d，f），案例 4 和 6-8 肺組織出現(xiàn)明顯纖維化改變（A/B e、g-i）。3.3 肺成纖維細胞標志蛋白α-SMA 表達α-SMA 是肌成纖維細胞表達的主要標志蛋白，成纖維細胞分化形成肌成纖維細胞分化是纖維化發(fā)展的重要表現(xiàn)，廣泛應用于纖維化相關研究。我們使用免疫組織化學染色方法檢測α-SMA 在 PQ 中毒肺組織內(nèi)的表達變化。光學顯微鏡下可見，α-SMA 在對照肺組織內(nèi)僅輕微表達于血管和支氣管壁（圖 3. a）。與對照肺組織相比，案例 1-3 和 5 肺組織在血管和支氣管壁中α-SMA 的表達量稍有增加（圖 3. b-d，f），案例 4 和 6-8 肺組織α-SMA 表達明顯升高，尤其在纖維化灶內(nèi)成纖維細胞中表達尤為明顯（圖 3. e，g-i）。α-SMA 在 PQ 中毒死者肺纖維化灶內(nèi)成纖維細胞中顯著表達，提示 PQ 中毒肺組織中肌成纖維細胞的明顯分化特征。

【參考文獻】：
期刊論文
[1]不同時段劑量腹腔注射百草枯致小鼠肺損傷及肺纖維化效果評價[J]. 孫昊,張勁松,康健,劉強暉,黃培培,蔣雷,馬天龍,David A.Schwartz.  中華急診醫(yī)學雜志. 2016 (11)
[2]Regulation of protein degradation pathways by amino acids and insulin in skeletal muscle of neonatal pigs[J]. Agus Suryawan,Teresa A Davis.  Journal of Animal Science and Biotechnology. 2014(03)
[3]三個品系小鼠百草枯肺纖維化模型的比較[J]. 楊珊珊,賈曉民,趙杰,陳忱.  山西醫(yī)科大學學報. 2014(06)
[4]2013急診醫(yī)學回顧與展望:急性中毒[J]. 姚冬奇,田英平.  中國急救醫(yī)學. 2014 (01)
[5]腹腔注射百草枯構建小鼠肺纖維化模型[J]. 祝春青,陳冬波,王喆,王慧娜,葛翠翠,劉兵,邱澤武,呂雙紅.  生物技術通訊. 2012(04)
[6]The relationship between platelet endothelial cell adhesion molecule-1 and paraquat-induced lung injury in rabbits[J]. Jing Shi,Chun-lin Hu,Yu-feng Gao,Xiao-xing Liao,Hope Xu.  World Journal of Emergency Medicine. 2012(01)
[7]113例百草枯中毒救治體會[J]. 田英平,蘇建玲,高恒波,佟飛,陳慧,石漢文,霍書花.  中國急救醫(yī)學. 2006(07)

博士論文
[1]百草枯誘導肺纖維化大鼠中Hedgehog信號通路的作用、藥物干預研究及自噬現(xiàn)象[D]. 宋玲莉.山東大學 2017



本文編號：2950231