發(fā)布時間：2016-11-15 07:10

  本文關(guān)鍵詞：ALDH2在1型糖尿病誘導(dǎo)的心肌損傷中的保護(hù)作用及新機制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

《第四軍醫(yī)大學(xué)》 2014年

ALDH2在1型糖尿病誘導(dǎo)的心肌損傷中的保護(hù)作用及新機制

郭鈺麗  

【摘要】：研究背景 糖尿病是一種代謝紊亂性疾病，其并發(fā)癥可引起全身多系統(tǒng)損害且預(yù)后極差，對社會和經(jīng)濟帶來沉重的負(fù)擔(dān)。流行病學(xué)資料表明，糖尿病是心血管疾病的等危癥。如何減輕1型糖尿病對心肌造成的損害，降低患者病死率，提高其生活質(zhì)量是目前亟待解決的重要問題。乙醛脫氫酶2（ALDH2）是存在于線粒體內(nèi)的一種重要的醛類氧化酶，能夠催化乙醇代謝產(chǎn)物乙醛氧化為乙酸，并且氧化分解乙醛衍生物4-壬烯醛（4-HNE）為無毒性的相應(yīng)酸，減輕醛類氧化酶對細(xì)胞造成的損傷。最新研究表明，ALDH2除對醛類的解毒作用外，對多種應(yīng)激因素導(dǎo)致的心肌損傷均具有保護(hù)作用。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）存在于真核生物中，是ALDH2重要的下游分子，參與細(xì)胞能量代謝、自噬等多種生物學(xué)活動。研究表明，ALDH2通過AMPK信號通路對缺血再灌注導(dǎo)致的心肌損傷發(fā)揮保護(hù)作用；ALDH2選擇性激動劑Alda-1通過激活A(yù)MPK信號通路有效改善酒精引起的心肌損傷。然而，ALDH2在1型糖尿病誘導(dǎo)的心肌損傷中的作用及機制目前尚不清楚。最新研究發(fā)現(xiàn)，在STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病小鼠模型中觀察到自噬標(biāo)志蛋白表達(dá)水平下降，提示自噬下調(diào)很可能是高糖導(dǎo)致心肌損傷的重要原因機制，但是目前尚無研究表明ALDH2對高糖導(dǎo)致的心肌細(xì)胞自噬水平的影響。 因此，我們擬對如下問題進(jìn)行研究：①ALDH2在1型糖尿病誘導(dǎo)的心肌損傷中的作用；②ALDH2的這種作用是否通過AMPK信號通路調(diào)節(jié)自噬來實現(xiàn)的，為防治糖尿病心肌損傷提供新的策略和治療靶點。 研究目的 通過在體和細(xì)胞水平觀察ALDH2對1型糖尿病誘導(dǎo)的心肌功能及細(xì)胞存活、凋亡、線粒體膜電位及細(xì)胞內(nèi)自噬水平的影響，探討ALDH2是否通過激活A(yù)MPK信號通路調(diào)節(jié)自噬保護(hù)1型糖尿病誘導(dǎo)的心肌損傷，進(jìn)一步明確自噬在ALDH2心肌保護(hù)作用中的地位，闡明ALDH2在1型糖尿病心肌損傷中的保護(hù)作用機制，為其作為有效的心肌保護(hù)靶點提供理論依據(jù)。 研究方法 采用腹腔注射STZ的方法誘導(dǎo)1型糖尿病模型，檢測心肌收縮舒張功能、心肌內(nèi)Ca2+瞬變、組織學(xué)染色檢測心肌橫截面積，通過western blot檢測心肌組織中自噬標(biāo)志蛋白及其上游相關(guān)蛋白表達(dá)水平。以30mmol/L葡萄糖誘導(dǎo)培養(yǎng)H9C2心肌細(xì)胞48h，經(jīng)ALDH2選擇性激動劑Alda-1（20μM）、自噬抑制劑3-MA（10mM）、自噬激活劑Rapamycin（Rapa，100nM）及AMPK抑制劑Compound C（CC，10mM）干預(yù)后，用MTT法檢測細(xì)胞存活率，TUNEL試劑盒檢測細(xì)胞凋亡及JC-1檢測試劑盒檢測細(xì)胞線粒體膜電位，western blot檢測P62、Atg7、LC3B自噬標(biāo)志蛋白及自噬上游重要調(diào)控蛋白ULK1、AMPK和FoxO3a表達(dá)及磷酸化水平。 研究結(jié)果 （1）ALDH2過表達(dá)小鼠可部分抵消FVB-STZ組小鼠心肌細(xì)胞收縮、舒張功能異常；糖尿病小鼠心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+蓄積及清除能力下降均被ALDH2過表達(dá)部分恢復(fù)；組織學(xué)染色表明，STZ誘導(dǎo)糖尿病小鼠心肌肥厚，ALDH2過表達(dá)小鼠心肌肥厚程度顯著減輕；糖尿病導(dǎo)致小鼠心肌組織中P62和叉頭轉(zhuǎn)錄因子3a（Forkhead box O3a，F(xiàn)oxO3a）磷酸化表達(dá)增加，Atg7、LC3B和AMPK磷酸化表達(dá)顯著降低，而ALDH2過表達(dá)可部分逆轉(zhuǎn)上述蛋白的表達(dá)變化（P0.05）。 （2）與對照組相比，高濃度葡萄糖培養(yǎng)H9C2心肌細(xì)胞后，細(xì)胞存活率、線粒體膜電位顯著降低，凋亡數(shù)量明顯升高，P62表達(dá)和FoxO3a磷酸化水平明顯上調(diào)，Atg7、LC3B表達(dá)和AMPK、ULK1磷酸化水平顯著降低（P0.05）； （3）ALDH2選擇性激動劑Alda-1顯著提高高糖誘導(dǎo)的H9C2心肌細(xì)胞存活率，改善線粒體功能，降低細(xì)胞凋亡率，降低高糖導(dǎo)致的P62和p-FoxO3a蛋白表達(dá)的升高，增加Atg7、LC3B蛋白表達(dá)和AMPK、ULK1蛋白磷酸化（P0.05）； （4）自噬抑制劑3-MA部分抵消Alda-1對細(xì)胞的保護(hù)作用，而自噬激活劑Rapa對高糖導(dǎo)致的H9C2心肌細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用（P0.05)；為明確高糖抑制細(xì)胞自噬的分子機制，采用AMPK抑制劑CC干預(yù)H9C2心肌細(xì)胞，提示：CC部分抵消Alda-1對高糖導(dǎo)致的心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用，且下調(diào)自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)（P0.05）。 結(jié)論 ALDH2對1型糖尿病誘導(dǎo)的心肌損傷具有保護(hù)作用，這種保護(hù)作用是通過激活A(yù)MPK信號通路，，上調(diào)細(xì)胞自噬水平實現(xiàn)的。

【關(guān)鍵詞】：
【學(xué)位授予單位】：第四軍醫(yī)大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2014
【分類號】：R587.2
【目錄】：

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【參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前3條

1 李德淵;屈藝;李晉輝;張莉;熊濤;母得志;;核轉(zhuǎn)錄因子FOXO3a在新生大鼠缺氧缺血性腦損傷神經(jīng)元凋亡中的作用[J];中國當(dāng)代兒科雜志;2013年11期

2 王洪巨;康品方;葉紅偉;王曉梅;于影;張曄;湯陽;高琴;;激動乙醛脫氫酶2對抗糖尿病大鼠心肌缺血/再灌注損傷的作用[J];中國應(yīng)用生理學(xué)雜志;2012年02期

3 王紅兵;梁炳生;彭春輝;王鵬飛;;川芎嗪對失神經(jīng)骨骼肌萎縮大鼠FoXO3a、MAFbx以及MuRF1表達(dá)的影響[J];中國修復(fù)重建外科雜志;2012年05期

【共引文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 袁亮輝;周啟昌;;超聲心動圖新技術(shù)在糖尿病心肌病中的應(yīng)用進(jìn)展[J];當(dāng)代醫(yī)學(xué);2012年10期

2 李慧;陳麗;;血紅素加氧酶-1與糖尿病心肌病變[J];國際內(nèi)科學(xué)雜志;2007年06期

3 張鳳奇;莊朋偉;林映雪;張艷軍;;骨骼肌萎縮信號通路的研究進(jìn)展[J];現(xiàn)代藥物與臨床;2013年04期

4 鄒麗華;劉晉萍;張浩;;乙醛脫氫酶2抗心肌缺血-再灌注損傷機制[J];國際心血管病雜志;2013年04期

5 蘇勇;王端;龍軍;楊帆;徐強;司良毅;;二甲雙胍改善2型糖尿病合并舒張性心力衰竭患者心功能的臨床研究[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報;2013年17期

6 孔衛(wèi)青;程煜;陳冰潔;;桑青枯雷爾氏菌MR111的腺苷酸激酶adk基因的克隆和序列分析[J];廣東農(nóng)業(yè)科學(xué);2013年19期

7 繆本海;;游泳訓(xùn)練改善Ⅱ型糖尿病大鼠心肌線粒體重塑[J];首都體育學(xué)院學(xué)報;2014年01期

8 王路喬;黃波;程曉曙;;細(xì)胞自噬在心血管應(yīng)激和心臟疾病中的作用[J];廣東醫(yī)學(xué);2013年19期

9 廖靜雯;曾凡星;李奕;吳迎;;長期不同強度運動誘導(dǎo)p70~(S6K)和4EBP1對心肌肥大的作用[J];北京體育大學(xué)學(xué)報;2013年12期

10 余帆;徐彤彤;;瘦素對糖尿病心肌病大鼠心室重構(gòu)的影響[J];第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報;2014年03期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 小倉由紀(jì);桑原智裕;Minoru Akiyama;Shingo Tajima;Kazuhisa Hattori;Kouhei Okamoto;Shinpei Okawa;Yukio Yamada;Hachiro Tagami;Motoji Takahashi;平尾哲二;;亞洲人光老化引起的皮膚泛黃與真皮羰基化之間的關(guān)系[A];第九屆中國化妝品學(xué)術(shù)研討會論文集（上）[C];2012年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 錢令波;黃酮類對實驗性糖尿病心血管改變的干預(yù)研究[D];浙江大學(xué);2011年

2 李皓;異丙酚后處理對抗心肌缺血的促生存效應(yīng)機制研究[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2011年

3 王甲莉;糖尿病大鼠心肌乙醛脫氫酶2（ALDH2）活性與心功能關(guān)系的研究[D];山東大學(xué);2011年

4 苗雅;糖尿病心肌病發(fā)病機制、早期診斷和治療的實驗研究[D];山東大學(xué);2005年

5 唐夢熊;Tribble 3在糖尿病心肌纖維化中的作用及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制[D];山東大學(xué);2007年

6 張峰;糖尿病性心肌病的發(fā)病機制及能量代謝干預(yù)對心肌保護(hù)作用的實驗研究[D];華中科技大學(xué);2007年

7 宋光遠(yuǎn);STZ誘導(dǎo)的1型糖尿病大鼠急性心肌梗死后心臟結(jié)構(gòu)和功能以及基因表達(dá)譜和細(xì)胞凋亡的時間依賴性變化[D];中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué);2009年

8 鄭芳;兩種小分子化合物調(diào)節(jié)自噬及其相關(guān)生物學(xué)功能的研究[D];中國科學(xué)技術(shù)大學(xué);2012年

9 王光明;缺血后處理對缺血再灌注后海馬CA1區(qū)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)蛋白聚集的影響[D];吉林大學(xué);2013年

10 常文光;黃連素對糖尿病心肌病的保護(hù)作用及機制研究[D];吉林大學(xué);2013年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 劉俊茹;胰高血糖素對新生大鼠心肌細(xì)胞的胰島素受體α、β亞基及葡萄糖轉(zhuǎn)運體-4表達(dá)的影響[D];河北醫(yī)科大學(xué);2011年

2 王慧慧;應(yīng)變率技術(shù)定量評價不同分期糖尿病腎病患者左心室縱向舒張功能[D];山東大學(xué);2011年

3 喻蘇青;山茱萸總苷對糖尿病大鼠心肌病變的保護(hù)作用及其機制研究[D];浙江工業(yè)大學(xué);2011年

4 李美蓉;脂聯(lián)素對高糖環(huán)境下HCM氧化應(yīng)激及凋亡的影響[D];山西醫(yī)科大學(xué);2012年

5 李慧;HO-1在2型糖尿病大鼠心肌中的表達(dá)及其與氧化應(yīng)激相關(guān)性的研究[D];山東大學(xué);2006年

6 張雪松;洋參御唐丸對糖尿病大鼠早期心肌損傷的保護(hù)作用及機制的實驗研究[D];黑龍江中醫(yī)藥大學(xué);2007年

7 謝國發(fā);�；撬釋μ悄虿〈笫笮募p傷保護(hù)作用的研究[D];南昌大學(xué);2007年

8 趙海霞;RAGE和脂質(zhì)過氧化損傷與糖尿病心肌病發(fā)病關(guān)系的研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2008年

9 張春柳;超聲心動圖方法對糖尿病患者早期心臟功能變化的研究[D];第三軍醫(yī)大學(xué);2006年

10 雷小紅;組織多普勒顯像評估糖尿病伴或不伴高血壓病患者的左右心室舒張功能[D];南華大學(xué);2008年

【二級參考文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前3條

1 高云芳,樊小力,何志仙,吳蘇娣,宋新艾;川芎嗪和黃芪對尾部懸吊大鼠比目魚肌肌球蛋白ATP酶活性及肌萎縮的影響[J];航天醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)工程;2005年04期

2 曹晉;高云芳;劉坤;;川芎及兩種主要藥效成分對廢用性肌萎縮的影響[J];中國應(yīng)用生理學(xué)雜志;2010年01期

3 江春曉;陳玉國;張運;徐峰;張鶴;薛麗;;中國漢族冠心病患者乙醛脫氫酶2基因多態(tài)性與2型糖尿病的關(guān)系[J];中國老年學(xué)雜志;2007年04期

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前1條

1 劉安堂;MAFbx/Atrogin-1和MuRF1在大鼠肌肉游離移植模型中的表達(dá)和意義[D];第二軍醫(yī)大學(xué);2007年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前3條

1 李光月;川芎嗪抗廢用性肌萎縮藥效與作用機制初步研究[D];西北大學(xué);2011年

2 秦雯;當(dāng)歸和川芎對尾部懸吊大鼠比目魚肌的影響及其機制研究[D];西北大學(xué);2008年

3 曹晉;川芎及其主要成分和達(dá)烏爾黃鼠冬眠期抗廢用性肌萎縮的機制研究[D];西北大學(xué);2009年

【相似文獻(xiàn)】

中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 唐堯;糖尿病──21世紀(jì)困擾發(fā)展中國家的流行病[J];鐵道醫(yī)學(xué);1995年05期

2 ;糖尿病[J];國外科技資料目錄.醫(yī)藥衛(wèi)生;1998年10期

3 ;糖尿病[J];國外科技資料目錄.醫(yī)藥衛(wèi)生;1998年01期

4 仝小林;;糖尿病9問(上)[J];藥物與人;2007年03期

5 王秋月,劉國良;生活習(xí)慣與糖尿病[J];醫(yī)師進(jìn)修雜志;2000年09期

6 陳廣耀;抗糖尿病中藥開發(fā)前景展望[J];中國新藥雜志;2000年07期

7 太田康晴,莊祥云;糖尿病[J];日本醫(yī)學(xué)介紹;2000年08期

8 ;糖尿病[J];國外科技資料目錄.醫(yī)藥衛(wèi)生;2000年06期

9 ;糖尿病[J];國外科技資料目錄.醫(yī)藥衛(wèi)生;2000年08期

10 ;糖尿病[J];國外科技資料目錄.醫(yī)藥衛(wèi)生;2000年11期

中國重要會議論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 吳東方;莊躍宏;陳秀芳;趙麗娜;楊曉東;唐茂林;;胰島素依賴型糖尿病對大鼠隨意皮瓣存活能力的影響[A];中國解剖學(xué)會2012年年會論文文摘匯編[C];2012年

2 崔瑾;韓姣姣;李鳳翱;李鳳翱;湯紹芳;劉萍;邱明才;張鵬;;1,25-二羥維生素D3對糖尿病大鼠肺臟病變的保護(hù)作用[A];中華醫(yī)學(xué)會第十二次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2013年

3 鄭濱珠;袁鳳山;楊潤橋;;自體干細(xì)胞激活療法治療糖尿病大鼠過程中血細(xì)胞及生化改變[A];中華醫(yī)學(xué)會第十二次全國內(nèi)分泌學(xué)學(xué)術(shù)會議論文匯編[C];2013年

4 劉銅華;呂仁和;高彥彬;;中醫(yī)藥防治糖尿病及并發(fā)癥的作用途徑[A];糖尿�。ㄏ什。┲嗅t(yī)診治薈萃——全國第五次中醫(yī)糖尿病學(xué)術(shù)大會論文集[C];1999年

5 石鳳英;王堯;;靈芝對糖尿病大鼠腎臟形態(tài)學(xué)及微量白蛋白尿的作用[A];中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會第三次康復(fù)治療學(xué)術(shù)大會論文匯編[C];2002年

6 陳名道;李榮英;邵莉;;糖尿病飲食治療的若干進(jìn)展[A];中國營養(yǎng)學(xué)會第九次全國營養(yǎng)學(xué)術(shù)會議論文摘要匯編[C];2004年

7 仝小林;李洪皎;;糖絡(luò)并重治療2型糖尿病[A];第九次全國中醫(yī)糖尿病學(xué)術(shù)大會論文匯編[C];2006年

8 李筱榮;李艷;劉巨平;袁佳琴;;糖尿病大鼠血—視網(wǎng)膜屏障損傷的實驗研究[A];中華醫(yī)學(xué)會第十二屆全國眼科學(xué)術(shù)大會論文匯編[C];2007年

9 楊毅;陳江華;王晶晶;秦嶺;;雷帕霉素對糖尿病大鼠腎臟組織增殖和肥大的抑制作用[A];2007年浙滬兩地腎臟病學(xué)術(shù)年會資料匯編[C];2007年

10 祁少海;劉坡;舒斌;謝舉臨;徐盈斌;黃勇;毛任翔;劉旭盛;;不同深度糖尿病大鼠燙傷模型的制備[A];第八屆全國燒傷外科學(xué)年會論文匯編[C];2007年

中國博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 陳磊;短期糖尿病時糖尿病并發(fā)癥相關(guān)物質(zhì)的研究[D];中國醫(yī)科大學(xué);2003年

2 謝念林;α-亞麻酸在糖尿病大鼠心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷中的保護(hù)作用及其機制研究[D];第四軍醫(yī)大學(xué);2011年

3 陳章強;糖尿病大鼠心肌電學(xué)和機械力學(xué)的改變及環(huán)維黃楊星D和腺苷的影響[D];浙江大學(xué);2004年

4 胡春宇;糖尿病與消渴病關(guān)系詮釋及糖尿病辨治理念的探索[D];中國中醫(yī)研究院;2005年

5 黃柏銘;針灸對于瘀阻型2型糖尿病患者的臨床觀察及抗氧化機理研究[D];南京中醫(yī)藥大學(xué);2006年

6 楊麗娜;金屬硫蛋白基因多態(tài)性與2型糖尿病的關(guān)聯(lián)性研究[D];吉林大學(xué);2007年

7 何書華;myocardin基因在調(diào)控糖尿病性大鼠陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞表型和改善陰莖勃起功能過程中的作用[D];南方醫(yī)科大學(xué);2012年

8 潘玲;糖尿病證候—基因組及其雙生子的追蹤研究[D];成都中醫(yī)藥大學(xué);2009年

9 李榮霞;蛋白質(zhì)復(fù)雜體系分級及鑒定方法的研究及其在糖尿病相關(guān)血清標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用[D];中國科學(xué)院研究生院（上海生命科學(xué)研究院）;2007年

10 王會平;白細(xì)胞介素-2對糖尿病性心血管功能改變的影響及其相關(guān)機制研究[D];浙江大學(xué);2008年

中國碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫 前10條

1 趙翠芳;健脾清胃方治療糖尿病的臨床研究[D];北京中醫(yī)藥大學(xué);2008年

2 孫艷;2型糖尿病合并抑郁危險因素及機制的初步分析[D];安徽醫(yī)科大學(xué);2007年

3 李真真;212例糖尿病住院患者的相關(guān)資料分析[D];鄭州大學(xué);2012年

4 李燕妮;糖尿病與肺結(jié)核的相關(guān)性研究[D];蘭州大學(xué);2012年

5 劉艷枚;人VEGF基因修飾大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療糖尿病后肢缺血研究[D];遵義醫(yī)學(xué)院;2012年

6 李永旗;鄭州市銀行職工2型糖尿病流行趨勢及危險因素分析[D];鄭州大學(xué);2014年

7 宋濤;體外電脈沖刺激對糖尿病膀胱大鼠排尿功能的影響[D];南京醫(yī)科大學(xué);2008年

8 劉祺;厚樸提取物對大鼠實驗性2型糖尿病的保護(hù)作用及其機制研究[D];吉林大學(xué);2009年

9 王小娟;糖尿病對大鼠牙周組織、白細(xì)胞介素-6表達(dá)及血清超敏C反應(yīng)蛋白的影響[D];南方醫(yī)科大學(xué);2009年

10 周軍;糖尿病肝損傷防治的初步研究[D];江蘇大學(xué);2010年

  本文關(guān)鍵詞：ALDH2在1型糖尿病誘導(dǎo)的心肌損傷中的保護(hù)作用及新機制，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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