本文關(guān)鍵詞：魚精蛋白基因多態(tài)性與男性不育相關(guān)性研究，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：不孕不育己成為一個世界性問題,男女因素約各占一半。參與精子發(fā)生的基因超過4000個。染色質(zhì)聚集濃縮,組蛋白乙�；�,以及核小體形成,涉及魚精蛋白(Protamine,PRM),組蛋白(Histone)和過渡蛋白(transition nuclear protein, TNP)三者之間的嚴(yán)密調(diào)控機(jī)制,這一過程與精子發(fā)生密切相關(guān)。國內(nèi)外已有PRM基因多態(tài)性與男性不育相關(guān)性研究,但由于人種分布不同、樣本量大小等原因,結(jié)果不盡相同。為了探討PRM1 (rs35576928、rs737008、rs2301365)、PRM2 (rs2070923、rs1646022)和TNP1 (rs62180545)這6個位點(diǎn)基因多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)與我國漢族男性不育關(guān)系,設(shè)計(jì)了本實(shí)驗(yàn),為該疾病致病基因型風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測提供依據(jù)。同時檢索已發(fā)表的PRM基因多態(tài)性和男性不育相關(guān)性研究,采用薈萃分析(Meta分析),對納入研究數(shù)據(jù)資料進(jìn)行分析、概括,進(jìn)一步驗(yàn)證PRM基因多態(tài)性與男性不育相關(guān)性。采用病例-對照研究方法,收集不育男性636例為病例組(其中544例無精子癥或極度少精子癥患者和92例其它類型不育癥患者),同時收集己生育且精液檢查正常男性442例為對照組,使用MassARRAYiPLEX GOLD基因分型檢測方法分析rs35576928(G/T)、rs737008 (C/A)、rs2301365 (C/A)、rs2070923 (A/C)、 rs1646022 (C/G)、rs62180545 (A/G) 6個SNPs等位基因和各基因型分布,利用卡方檢驗(yàn)(χ2)和比值比(Odds Ratio, OR)分析與男性不育的相關(guān)性。Meta分析則通過制定檢索策略、搜集與整理文獻(xiàn)以及提取資料,使用Stata11.0統(tǒng)計(jì)軟件,通過統(tǒng)計(jì)學(xué)方法合并計(jì)算OR值和95%可信區(qū)間(95%Confidence interval,95% CI),進(jìn)行異質(zhì)性和敏感性分析,繪制漏斗圖計(jì)算發(fā)表偏倚,獲得PRM基因多態(tài)性與男性不育相關(guān)性的循證醫(yī)學(xué)結(jié)果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果：病例組與對照組平均年齡、禁欲天數(shù)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。精液量、激素水平[睪酮(testosterone, T)、黃體生成素(luteinizing hormone, LH)和雌二醇(estrogen, E2)],病例組與正常對照組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05),而精液pH值、PR值、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)水平病例組與正常對照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P0.05)。對照組6個基因多態(tài)性位點(diǎn)均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡定律,提示對照樣本具有群體代表。Logistic回歸分析表明PRMl基因3個SNPs、PRM2基因2個SNPs和TNP1的1個SNPs不同基因型與男性不育未發(fā)現(xiàn)存在明顯相關(guān)性。單倍性分析表明在病例組和對照組比較,各種單倍型組合與男性不育均存在明顯的相關(guān)性。其中GCTCC、TCGGA和TCGGC三種單倍型組合是男性罹患不育一個危險(xiǎn)因素。而GCTGC.TCGCA和TCGCC三種單倍型組合是男性罹患不育一個保護(hù)因素。連鎖不平衡分析結(jié)果表明,rs737008和rs2070923這兩個基因位點(diǎn)在遺傳學(xué)上是99%存在連鎖效應(yīng)(D’=0.996,r2=0.970)；rs2301365和rs2070923這兩個基因位點(diǎn)在遺傳學(xué)上是97%存在連鎖效應(yīng)(D'=0.979,r2=0.678):rs737008和rs2301365這兩個基因位點(diǎn)在遺傳學(xué)上是98%存在連鎖效應(yīng)(D’：0.984,r2=0.701)；而其他位點(diǎn)之間無明顯連鎖效應(yīng)�；蚪换プ饔梅治鼋Y(jié)果也表明PRM1基因的rs737008和rs2301365與PRM2基因的rs1646022存在交互作用。且rs1646022/rs737008基因型為CGGT的男性罹患不育風(fēng)險(xiǎn)是正常男性的1.58倍,而其他一些基因型卻是保護(hù)因素。Meta分析結(jié)果：本研究共納入了7350名男性不育病人和6167名正常對照組男性,數(shù)據(jù)來源于13篇臨床病例-對照研究。分析顯示,rs2301365是男性罹患不育癥的一個危險(xiǎn)因素(for CA vs.CC:OR=1.27,95%CI=1.04-1.56,P= 0.022；for AA vs.CC:OR=1.66,95% CI=1.07-2.58,P=0.024;for AA+ CA vs. CC:OR=1.32,95％CI=1.08-1.60,P=0.006；for AA vs.CA+ CC:OR=1.53,95% CI=1.00-2.36,P=0.052；for A vs.C:OR=1.28,95%CI=1.09-1.51,P=0.003)；rs737008和rsl 646022位點(diǎn)在亞洲人和對照組來源于人群(population based,PB)亞組中存在差異,是男性不育的一個保護(hù)因素,其他位點(diǎn)與男性不育則無相關(guān)性。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示各模型中不存在異質(zhì)性,敏感性分析也無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。漏斗圖、Begge's和Egger's檢驗(yàn)結(jié)果提示本研究不存在明顯發(fā)表偏倚,研究結(jié)果可靠。實(shí)驗(yàn)研究表明,PRMl基因3個SNPs、PRM2基因2個SNPs和TNP1基因1個SNP與男性不育無明顯相關(guān)性。亞組分析結(jié)果亦未發(fā)現(xiàn)各位點(diǎn)與男性不育存在相關(guān)性。GCTGC.TCGCA和TCGCC三種單倍型組合對男性罹患不育具有保護(hù)效應(yīng),而GCTCC.TCGGA和TCGGC三種單倍型組合男性罹患不育的風(fēng)險(xiǎn)為正常人群的2.03-5.73倍。PRM1基因的rs737008和rs2301365與PRM2基因的rsl646022存在交互作用。且rs1646022/rs737008基因型為CGGT的男性罹患不育風(fēng)險(xiǎn)是正常男性的1.58倍,而其他一些基因型卻是保護(hù)因素。TNP1基因rs62180545與PRM1/2基因的5個SNPs均不存在交互作用。Meta分析表明,PRM1 5'-UTR區(qū)域的rs2301365位點(diǎn)在所有模型中是男性不育的一個危險(xiǎn)因素。rs1646022位點(diǎn)是男性不育在亞洲和PB亞組中的主要模型中是保護(hù)因素。rs737008位點(diǎn)在PB亞組的主要模型中是男性不育的保護(hù)因素。然而,其他的SNPs和男性不育之間沒有發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。男性不育的病因是多因素的,更大樣本量和根據(jù)不同的種族背景,環(huán)境暴露或其他危險(xiǎn)因素分亞組進(jìn)行研究分析,PRM1和PRM2與男性不育的關(guān)系值得進(jìn)一步研究。
【關(guān)鍵詞】：魚精蛋白 單核苷酸多態(tài)性 男性不育
【學(xué)位授予單位】：南京師范大學(xué)
【學(xué)位級別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2016
【分類號】：R698.2
【目錄】：

• 摘要3-5
• Abstract5-11
• 第1章 緒論11-17
• 1.1 魚精蛋白12-14
• 1.2 過渡蛋白114-15
• 1.3 基因多態(tài)性15-16
• 1.4 Meta分析16-17
• 第2章 魚精蛋白基因多態(tài)性與男性不育相關(guān)性研究17-40
• 2.1 前言17-18
• 2.2 實(shí)驗(yàn)對象與方法18-29
• 2.2.1 樣本選擇18
• 2.2.2 資料采集18-20
• 2.2.3 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑20-22
• 2.2.3.1 實(shí)驗(yàn)儀器20
• 2.2.3.2 實(shí)驗(yàn)試劑20-21
• 2.2.3.3 實(shí)驗(yàn)主要試劑配制21
• 2.2.3.4 主要軟件21-22
• 2.2.4 實(shí)驗(yàn)方法22-29
• 2.2.4.1 精液標(biāo)本的采集22
• 2.2.4.2 精液標(biāo)本的分析22
• 2.2.4.3 血液標(biāo)本的采集與保存22
• 2.2.4.4 標(biāo)本基因組DNA的提取22-24
• 2.2.4.5 DNA樣本檢測24
• 2.2.4.6 SNP位點(diǎn)檢測與分型24-28
• 2.2.4.7 MassARRAY iPLEX GOLD分型的可靠性驗(yàn)證28
• 2.2.4.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析28-29
• 2.3 結(jié)果29-37
• 2.3.1 基本資料29
• 2.3.2 基因組DNA樣本檢測29-30
• 2.3.3 Logistic回歸分析30-33
• 2.3.4 單倍性分析33-37
• 2.3.5 基因交互作用分析37
• 2.4 討論37-38
• 2.5 結(jié)論38-40
• 第3章 過渡蛋白1基因多態(tài)性與男性不育相關(guān)性研究40-45
• 3.1 前言40
• 3.2 實(shí)驗(yàn)對象與方法40
• 3.3 結(jié)果40-44
• 3.3.1 基本資料40-41
• 3.3.2 基因交互作用41-44
• 3.4 討論44
• 3.5 結(jié)論44-45
• 第4章 魚精蛋白基因多態(tài)性與男性不育相關(guān)性的Meta分析45-78
• 4.1 前言45-46
• 4.2 方法46-48
• 4.2.1 文獻(xiàn)檢索策略46
• 4.2.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)46
• 4.2.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)46-47
• 4.2.4 數(shù)據(jù)提取47
• 4.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析47-48
• 4.2.5.1 數(shù)據(jù)處理47
• 4.2.5.2 異質(zhì)性探討47-48
• 4.2.5.3 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析48
• 4.3 結(jié)果48-75
• 4.3.1 本研究納入文獻(xiàn)基本情況48-56
• 4.3.1.1 PRM1的rs35576928位點(diǎn)50-51
• 4.3.1.2 PRM1的rs35262993位點(diǎn)51-52
• 4.3.1.3 PRM1的rs737008位點(diǎn)52-53
• 4.3.1.4 PRM1的rs2301365位點(diǎn)53-54
• 4.3.1.5 PRM2的rs2070923位點(diǎn)54-55
• 4.3.1.6 PRM2的rs1646022位點(diǎn)55-56
• 4.3.2 分析結(jié)果56-68
• 4.3.2.1 rs35576928與男性不育56-57
• 4.3.2.2 rs35262993與男性不育57-59
• 4.3.2.3 rs737008與男性不育59-61
• 4.3.2.4 rs2301365與男性不育61-64
• 4.3.2.5 rs2070923與男性不育64-66
• 4.3.2.6 rs1646022與男性不育66-68
• 4.3.3 異質(zhì)性與敏感性分析68-71
• 4.3.4 發(fā)表偏倚71-75
• 4.4 討論75-76
• 4.5 結(jié)論76-78
• 第5章 全文總結(jié)與展望78-79
• 參考文獻(xiàn)79-83
• 在讀期間發(fā)表的學(xué)術(shù)論文及研究成果83-85
• 致謝85

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