本文關鍵詞：RAGE和S100A8、S100P在良性前列腺增生和前列腺癌組織中的表達及臨床意義，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：前列腺癌(Prostate Cancer,PC)是男性泌尿生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一。世界范圍內(nèi),前列腺癌的發(fā)病率在男性所有惡性腫瘤中居第二位,死亡率居第六位[1]。其在歐美發(fā)病率極高,目前在美國前列腺癌的發(fā)病率已經(jīng)超過肺癌,成為第一位危害男性健康的腫瘤[2]。亞洲前列腺癌的發(fā)病率遠遠低于歐美國家,但近年來呈現(xiàn)上升趨勢,且增長比歐美發(fā)達國家更為迅速。根據(jù)國家癌癥中心的最新數(shù)據(jù),自2008年起,前列腺癌成為我國泌尿系統(tǒng)中發(fā)病率最高的腫瘤,其在男性惡性腫瘤發(fā)病率排名中列第六位,死亡率列第九位[3、4]。另外根據(jù)2012年世界范圍的調(diào)查結果顯示我國的前列腺癌發(fā)病率出現(xiàn)顯著上升,1988-1994年期間我國每年前列腺癌的發(fā)病率的增長率為2.1%,而到了1994-2002年間,前列腺癌發(fā)病率每年增長13.4%[1]。近十余年來圍繞前列腺癌的發(fā)病機制國內(nèi)外學者開展了大量富有成效的研究,但其發(fā)病機制仍不十分明確。早期前列腺癌的臨床癥狀多呈隱匿性,一部分患者甚至是在接受了前列腺電切術或開放手術才被發(fā)現(xiàn),其中相當大一部分確診時已屬于中晚期前列腺癌,從而失去了根治性治療的最佳時機。目前前列腺癌的篩查主要依靠前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen,PSA),近年來PSA以外的其他腫瘤標記物也逐漸被認為具有潛在的診斷價值,如已被美國FDA批準作為診斷前列腺癌的標記物PCA3,在PSA升高的患者中,PCA3更能提高前列腺癌的診斷準確率[5、6]。即便如此,這些分子標記物在一定程度上仍缺乏特異性,對于部分患者仍有漏診的可能。目前,前列腺癌的治療方法主要有:根治性手術治療、內(nèi)分泌治療、放射治療及化療等。根治術后局部復發(fā)或遠處轉移及許多失去手術機會的患者,常選用內(nèi)分泌治療。接受內(nèi)分泌治療的患者,大多數(shù)起初有效,但幾乎都將逐漸發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer,CRPC),使治療變得相當困難。因此,篩選出高靈敏性、能從分子水平輔助前列腺癌的早期診斷學指標以及治療新靶點,已成為國內(nèi)外研究的熱點。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉移是一個多因素、多步驟和多基因參與的復雜過程,基因突變、原癌基因激活、抑癌基因失活及其導致的一系列信號轉導的異常等分子病理學改變,貫穿了腫瘤病變的全部過程。前列腺癌的發(fā)病機制及發(fā)生發(fā)展的分子生物學基礎至今仍不清楚。以往的研究表明,前列腺癌的發(fā)生發(fā)展與野生型p53、p16、PTEN、ran23、NKX3.1、Rb等抑癌基因的失活,c-myc、c-met、bcl-2、ras等癌基因的異常表達,AR、PSA、VDR等基因多態(tài)性及DNA甲基化等過程有關。而近年來的研究表明,晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE)及其配體鈣粒蛋白(S100)與前列腺癌密切相關。晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE)是免疫球蛋白大家族中的一員,作為一種多配體的跨膜信號轉導受體,通過與細胞表面不同配體結合,激活細胞內(nèi)多種信號傳導機制,參與了糖尿病慢性并發(fā)癥、炎癥反應、神經(jīng)再生、ALzheimer病,透析相關性淀粉樣變(DRA)、動脈粥樣硬化以及腫瘤生長、浸潤和轉移等生物學效應[7、8]。以往的研究表明,RAGE在人肝癌、胃癌、胰腺癌等多種腫瘤組織中均高表達,而在橫紋肌肉瘤和肺癌組織中低表達[9-13]。RAGE的異常表達與腫瘤的發(fā)生、血管生成和侵襲轉移等惡性化程度密切相關。S100蛋白是一個至少由20種具有鈣粘連能力的蛋白組成的大家族。S100A8、S100P是其中的重要成員,研究表明S100A8、S100P在多種腫瘤組織中過表達,包括胃癌、大腸癌等[14、15]。RAGE與其配體S100A8、S100P結合在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤和轉移過程中發(fā)揮重要作用。因此,RAGE及其配體S100A8、S100P很可能成為腫瘤診治新的分子標志物和潛在治療新靶點。既往大量研究表明RAGE與其配體S100A8、S100P結合參與了多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤和轉移。關于RAGE及其配體S100A8、S100P與前列腺癌臨床病理參數(shù)等研究報道在國內(nèi)外較少。目的:檢測RAGE及其配體S100A8、S100P在良性前列腺增生和前列腺癌組織中的表達情況及其差異性;研究RAGE及其配體S100A8、S100P的表達與臨床病理參數(shù)的關系;分析RAGE及其配體S100A8、S100P在前列腺癌發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉移中的作用;分析RAGE及其配體S100A8、S100P在前列腺癌組織中表達的相關性;分析RAGE及其配體S100A8、S100P與前列腺癌患者生化復發(fā)的關系;探討三者作為前列腺癌診斷、治療和預后判斷的分子標志物的可能。方法:收集2012年10月至2015年2月經(jīng)直腸B超引導下前列腺穿刺活檢或手術后病理診斷為前列腺癌的患者組織32例,另外隨機選擇同期診斷為良性前列腺增生患者組織30例作為對照。所有病理組織均行HE染色確認病理診斷后,應用免疫組織化學方法(Envision二步法)檢測30例良性前列腺增生患者組織和32例前列腺癌患者組織中RAGE及其配體S100A8、S100P的表達情況。光學顯微鏡下觀察免疫組化染色程度,進行染色結果分析。對患者術后PSA進行隨訪以確定是否存在生化復發(fā)。我們共納入符合標準的18例行根治性前列腺切除術的患者進行隨訪,術后平均每3個月隨訪一次,隨訪時間為3-27個月,平均隨訪時間為15個月。所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行分析。應用X2檢驗分析RAGE及其配體S100A8、S100P在良性前列腺增生組織和前列腺癌組織中的表達差異性,應用Fisher,s精確概率法分析三者表達與前列腺癌患者臨床病理參數(shù)(年齡、PSA、Gleason評分、TNM分期)的關系。采用Spearman等級相關分析法分別分析前列腺癌組織中RAGE與S100A8,RAGE與S100P的表達相關性。采用Kaplan-Meier生存分析法分析RAGE及其配體S100A8、S100P與前列腺癌患者生化復發(fā)的關系。結果:①RAGE及其配體S100A8、S100P在良性前列腺增生和前列腺癌細胞中表達定位:RAGE主要定位于細胞漿,少部分于細胞膜上,S100A8主要定位于細胞漿,少部分于細胞膜上,S100P主要定位于細胞漿,少部分于細胞膜和細胞核上。②RAGE在良性前列腺增生和前列腺癌組織的陽性表達率分別為33.3%(10/30)和68.7%(22/32)(P=0.005);S100A8在良性前列腺增生和前列腺癌組織的陽性表達率分別為23.3%(7/30)和62.5%(20/32)(P=0.002);S100P在良性前列腺增生和前列腺癌組織的陽性表達率分別為30%(9/30)和65.6%(21/32)(P=0.005)。RAGE及其配體S100A8、S100P在良性前列腺增生和前列腺癌組織中的表達率差異具有統(tǒng)計學意義。③RAGE及其配體S100A8、S100P的表達與前列腺癌患者年齡和Gleason評分無關,S100A8、S100P的表達與患者術前PSA水平無關,RAGE的表達與患者術前PSA水平有關(P=0.049);RAGE及其配體S100A8、S100P的表達與前列腺癌患者的TNM分期相關,T分期(P=0.005、P=0.004、P=0.002)、N分期(P=0.024、P=0.008、P=0.011)、M分期(P=0.019、P=0.028、P=0.008)。④前列腺癌組織中RAGE的表達和S100A8的表達呈正相關關系(P=0.000),相關系數(shù)(r=0.592)。RAGE的表達和S100P的表達呈正相關關系(P=0.000),相關系數(shù)(r=0.648)。⑤RAGE和S100A8共表達患者與非共表達患者在前列腺癌生化復發(fā)上差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004)。RAGE和S100P共表達患者與非共表達患者在前列腺癌生化復發(fā)上差異有統(tǒng)計學意義(P=0.02)。結論:①RAGE及其配體S100A8、S100P的表達在前列腺癌組織中明顯高于良性前列腺增生組織,揭示三者與前列腺癌的發(fā)生相關。②RAGE及其配體S100A8、S100P的表達與前列腺癌患者的臨床分期相關,PSA水平升高,RAGE的表達也增高,揭示RAGE及其配體S100A8、S100P可能參與了前列腺癌的發(fā)展、浸潤和轉移,加速了前列腺癌的進展。③RAGE分別與S100A8、S100P在前列腺癌組織中的表達呈正相關關系,結合文獻報道,揭示在前列腺癌組織中RAGE分別與S100A8、S100P特異性結合起協(xié)同、誘導作用,從而促進腫瘤的發(fā)展,RAGE及其配體S100A8、S100P可能成為前列腺癌治療的新靶點。④RAGE和S100A8共表達患者比非共表達患者更容易生化復發(fā),RAGE和S100P共表達患者比非共表達患者更容易生化復發(fā),兩者間相互作用加速了前列腺癌的進展,兩者共表達可能成為前列腺癌判斷預后的分子標志物。
【關鍵詞】：RAGE S100A8 S100P 前列腺癌 生化復發(fā) 免疫組織化學
【學位授予單位】：蘇州大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2015
【分類號】：R737.25
【目錄】：

• 摘要4-17
• 中文摘要4-8
• 英文摘要8-14
• 摘要參考文獻14-17
• 前言17-22
• 參考文獻20-22
• 材料與方法22-28
• 結果28-37
• 討論37-43
• 小結43-44
• 結論44-45
• 參考文獻45-49
• 綜述49-58
• 參考文獻54-58
• 中英文對照縮略詞表58-59
• 攻讀學位期間公開發(fā)表的論文59-60
• 致謝60-61

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