本文關(guān)鍵詞：RAGE和S100A8、S100P在良性前列腺增生和前列腺癌組織中的表達(dá)及臨床意義，，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

【摘要】：前列腺癌(Prostate Cancer,PC)是男性泌尿生殖系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一。世界范圍內(nèi),前列腺癌的發(fā)病率在男性所有惡性腫瘤中居第二位,死亡率居第六位[1]。其在歐美發(fā)病率極高,目前在美國(guó)前列腺癌的發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)肺癌,成為第一位危害男性健康的腫瘤[2]。亞洲前列腺癌的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于歐美國(guó)家,但近年來(lái)呈現(xiàn)上升趨勢(shì),且增長(zhǎng)比歐美發(fā)達(dá)國(guó)家更為迅速。根據(jù)國(guó)家癌癥中心的最新數(shù)據(jù),自2008年起,前列腺癌成為我國(guó)泌尿系統(tǒng)中發(fā)病率最高的腫瘤,其在男性惡性腫瘤發(fā)病率排名中列第六位,死亡率列第九位[3、4]。另外根據(jù)2012年世界范圍的調(diào)查結(jié)果顯示我國(guó)的前列腺癌發(fā)病率出現(xiàn)顯著上升,1988-1994年期間我國(guó)每年前列腺癌的發(fā)病率的增長(zhǎng)率為2.1%,而到了1994-2002年間,前列腺癌發(fā)病率每年增長(zhǎng)13.4%[1]。近十余年來(lái)圍繞前列腺癌的發(fā)病機(jī)制國(guó)內(nèi)外學(xué)者開展了大量富有成效的研究,但其發(fā)病機(jī)制仍不十分明確。早期前列腺癌的臨床癥狀多呈隱匿性,一部分患者甚至是在接受了前列腺電切術(shù)或開放手術(shù)才被發(fā)現(xiàn),其中相當(dāng)大一部分確診時(shí)已屬于中晚期前列腺癌,從而失去了根治性治療的最佳時(shí)機(jī)。目前前列腺癌的篩查主要依靠前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen,PSA),近年來(lái)PSA以外的其他腫瘤標(biāo)記物也逐漸被認(rèn)為具有潛在的診斷價(jià)值,如已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)作為診斷前列腺癌的標(biāo)記物PCA3,在PSA升高的患者中,PCA3更能提高前列腺癌的診斷準(zhǔn)確率[5、6]。即便如此,這些分子標(biāo)記物在一定程度上仍缺乏特異性,對(duì)于部分患者仍有漏診的可能。目前,前列腺癌的治療方法主要有:根治性手術(shù)治療、內(nèi)分泌治療、放射治療及化療等。根治術(shù)后局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及許多失去手術(shù)機(jī)會(huì)的患者,常選用內(nèi)分泌治療。接受內(nèi)分泌治療的患者,大多數(shù)起初有效,但幾乎都將逐漸發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castrate-resistant prostate cancer,CRPC),使治療變得相當(dāng)困難。因此,篩選出高靈敏性、能從分子水平輔助前列腺癌的早期診斷學(xué)指標(biāo)以及治療新靶點(diǎn),已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移是一個(gè)多因素、多步驟和多基因參與的復(fù)雜過(guò)程,基因突變、原癌基因激活、抑癌基因失活及其導(dǎo)致的一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常等分子病理學(xué)改變,貫穿了腫瘤病變的全部過(guò)程。前列腺癌的發(fā)病機(jī)制及發(fā)生發(fā)展的分子生物學(xué)基礎(chǔ)至今仍不清楚。以往的研究表明,前列腺癌的發(fā)生發(fā)展與野生型p53、p16、PTEN、ran23、NKX3.1、Rb等抑癌基因的失活,c-myc、c-met、bcl-2、ras等癌基因的異常表達(dá),AR、PSA、VDR等基因多態(tài)性及DNA甲基化等過(guò)程有關(guān)。而近年來(lái)的研究表明,晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE)及其配體鈣粒蛋白(S100)與前列腺癌密切相關(guān)。晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end products,RAGE)是免疫球蛋白大家族中的一員,作為一種多配體的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體,通過(guò)與細(xì)胞表面不同配體結(jié)合,激活細(xì)胞內(nèi)多種信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制,參與了糖尿病慢性并發(fā)癥、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)再生、ALzheimer病,透析相關(guān)性淀粉樣變(DRA)、動(dòng)脈粥樣硬化以及腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)效應(yīng)[7、8]。以往的研究表明,RAGE在人肝癌、胃癌、胰腺癌等多種腫瘤組織中均高表達(dá),而在橫紋肌肉瘤和肺癌組織中低表達(dá)[9-13]。RAGE的異常表達(dá)與腫瘤的發(fā)生、血管生成和侵襲轉(zhuǎn)移等惡性化程度密切相關(guān)。S100蛋白是一個(gè)至少由20種具有鈣粘連能力的蛋白組成的大家族。S100A8、S100P是其中的重要成員,研究表明S100A8、S100P在多種腫瘤組織中過(guò)表達(dá),包括胃癌、大腸癌等[14、15]。RAGE與其配體S100A8、S100P結(jié)合在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用。因此,RAGE及其配體S100A8、S100P很可能成為腫瘤診治新的分子標(biāo)志物和潛在治療新靶點(diǎn)。既往大量研究表明RAGE與其配體S100A8、S100P結(jié)合參與了多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。關(guān)于RAGE及其配體S100A8、S100P與前列腺癌臨床病理參數(shù)等研究報(bào)道在國(guó)內(nèi)外較少。目的:檢測(cè)RAGE及其配體S100A8、S100P在良性前列腺增生和前列腺癌組織中的表達(dá)情況及其差異性;研究RAGE及其配體S100A8、S100P的表達(dá)與臨床病理參數(shù)的關(guān)系;分析RAGE及其配體S100A8、S100P在前列腺癌發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用;分析RAGE及其配體S100A8、S100P在前列腺癌組織中表達(dá)的相關(guān)性;分析RAGE及其配體S100A8、S100P與前列腺癌患者生化復(fù)發(fā)的關(guān)系;探討三者作為前列腺癌診斷、治療和預(yù)后判斷的分子標(biāo)志物的可能。方法:收集2012年10月至2015年2月經(jīng)直腸B超引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢或手術(shù)后病理診斷為前列腺癌的患者組織32例,另外隨機(jī)選擇同期診斷為良性前列腺增生患者組織30例作為對(duì)照。所有病理組織均行HE染色確認(rèn)病理診斷后,應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法(Envision二步法)檢測(cè)30例良性前列腺增生患者組織和32例前列腺癌患者組織中RAGE及其配體S100A8、S100P的表達(dá)情況。光學(xué)顯微鏡下觀察免疫組化染色程度,進(jìn)行染色結(jié)果分析。對(duì)患者術(shù)后PSA進(jìn)行隨訪以確定是否存在生化復(fù)發(fā)。我們共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的18例行根治性前列腺切除術(shù)的患者進(jìn)行隨訪,術(shù)后平均每3個(gè)月隨訪一次,隨訪時(shí)間為3-27個(gè)月,平均隨訪時(shí)間為15個(gè)月。所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。應(yīng)用X2檢驗(yàn)分析RAGE及其配體S100A8、S100P在良性前列腺增生組織和前列腺癌組織中的表達(dá)差異性,應(yīng)用Fisher,s精確概率法分析三者表達(dá)與前列腺癌患者臨床病理參數(shù)(年齡、PSA、Gleason評(píng)分、TNM分期)的關(guān)系。采用Spearman等級(jí)相關(guān)分析法分別分析前列腺癌組織中RAGE與S100A8,RAGE與S100P的表達(dá)相關(guān)性。采用Kaplan-Meier生存分析法分析RAGE及其配體S100A8、S100P與前列腺癌患者生化復(fù)發(fā)的關(guān)系。結(jié)果:①RAGE及其配體S100A8、S100P在良性前列腺增生和前列腺癌細(xì)胞中表達(dá)定位:RAGE主要定位于細(xì)胞漿,少部分于細(xì)胞膜上,S100A8主要定位于細(xì)胞漿,少部分于細(xì)胞膜上,S100P主要定位于細(xì)胞漿,少部分于細(xì)胞膜和細(xì)胞核上。②RAGE在良性前列腺增生和前列腺癌組織的陽(yáng)性表達(dá)率分別為33.3%(10/30)和68.7%(22/32)(P=0.005);S100A8在良性前列腺增生和前列腺癌組織的陽(yáng)性表達(dá)率分別為23.3%(7/30)和62.5%(20/32)(P=0.002);S100P在良性前列腺增生和前列腺癌組織的陽(yáng)性表達(dá)率分別為30%(9/30)和65.6%(21/32)(P=0.005)。RAGE及其配體S100A8、S100P在良性前列腺增生和前列腺癌組織中的表達(dá)率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③RAGE及其配體S100A8、S100P的表達(dá)與前列腺癌患者年齡和Gleason評(píng)分無(wú)關(guān),S100A8、S100P的表達(dá)與患者術(shù)前PSA水平無(wú)關(guān),RAGE的表達(dá)與患者術(shù)前PSA水平有關(guān)(P=0.049);RAGE及其配體S100A8、S100P的表達(dá)與前列腺癌患者的TNM分期相關(guān),T分期(P=0.005、P=0.004、P=0.002)、N分期(P=0.024、P=0.008、P=0.011)、M分期(P=0.019、P=0.028、P=0.008)。④前列腺癌組織中RAGE的表達(dá)和S100A8的表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系(P=0.000),相關(guān)系數(shù)(r=0.592)。RAGE的表達(dá)和S100P的表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系(P=0.000),相關(guān)系數(shù)(r=0.648)。⑤RAGE和S100A8共表達(dá)患者與非共表達(dá)患者在前列腺癌生化復(fù)發(fā)上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)。RAGE和S100P共表達(dá)患者與非共表達(dá)患者在前列腺癌生化復(fù)發(fā)上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。結(jié)論:①RAGE及其配體S100A8、S100P的表達(dá)在前列腺癌組織中明顯高于良性前列腺增生組織,揭示三者與前列腺癌的發(fā)生相關(guān)。②RAGE及其配體S100A8、S100P的表達(dá)與前列腺癌患者的臨床分期相關(guān),PSA水平升高,RAGE的表達(dá)也增高,揭示RAGE及其配體S100A8、S100P可能參與了前列腺癌的發(fā)展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移,加速了前列腺癌的進(jìn)展。③RAGE分別與S100A8、S100P在前列腺癌組織中的表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系,結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道,揭示在前列腺癌組織中RAGE分別與S100A8、S100P特異性結(jié)合起協(xié)同、誘導(dǎo)作用,從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展,RAGE及其配體S100A8、S100P可能成為前列腺癌治療的新靶點(diǎn)。④RAGE和S100A8共表達(dá)患者比非共表達(dá)患者更容易生化復(fù)發(fā),RAGE和S100P共表達(dá)患者比非共表達(dá)患者更容易生化復(fù)發(fā),兩者間相互作用加速了前列腺癌的進(jìn)展,兩者共表達(dá)可能成為前列腺癌判斷預(yù)后的分子標(biāo)志物。
【關(guān)鍵詞】：RAGE S100A8 S100P 前列腺癌 生化復(fù)發(fā) 免疫組織化學(xué)
【學(xué)位授予單位】：蘇州大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位授予年份】：2015
【分類號(hào)】：R737.25
【目錄】：

• 摘要4-17
• 中文摘要4-8
• 英文摘要8-14
• 摘要參考文獻(xiàn)14-17
• 前言17-22
• 參考文獻(xiàn)20-22
• 材料與方法22-28
• 結(jié)果28-37
• 討論37-43
• 小結(jié)43-44
• 結(jié)論44-45
• 參考文獻(xiàn)45-49
• 綜述49-58
• 參考文獻(xiàn)54-58
• 中英文對(duì)照縮略詞表58-59
• 攻讀學(xué)位期間公開發(fā)表的論文59-60
• 致謝60-61

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  本文關(guān)鍵詞：RAGE和S100A8、S100P在良性前列腺增生和前列腺癌組織中的表達(dá)及臨床意義，由筆耕文化傳播整理發(fā)布。

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