發(fā)布時間：2020-10-13 16:37

　　 前言近年來前列腺癌在我國的發(fā)病率有逐年上升的趨勢。部分患者在我國失去手術機會,需要接受放療、化療等治療,腫瘤細胞的乏氧、增殖等腫瘤微環(huán)境生物標志物能夠預測預后,指導治療。核相關抗原Ki-67與腫瘤細胞的增殖活性有關,乏氧誘導因子HIF-1α是腫瘤乏氧反應的重要調(diào)控因子,血管內(nèi)皮生長因子VEGF能夠促進腫瘤異生血管的生成,這些生物標志物能夠反映腫瘤特定區(qū)域內(nèi)腫瘤細胞的生物活性。而由于腫瘤的異質(zhì)性,通過活檢獲取的標本組織不能代表腫瘤整體特征,且需動態(tài)監(jiān)測腫瘤內(nèi)特質(zhì)變化時,多次活檢會造成連續(xù)創(chuàng)傷,患者及家屬不易接受。臨床亟需一種無創(chuàng)手段預測腫瘤的病理特點。擴散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI)是一種具有較高實用價值的MRI功能成像序列,對前列腺癌的診斷具有較高的靈敏度和特異度。表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficients,ADC)根據(jù)DWI信號強度變化進行計算,可以對不同組織中水的擴散運動進行定量分析。以往的研究將ADC值作為影像學生物標志物來預測前列腺癌的病理學分級,治療反應和預后,而ADC值能否預測腫瘤的增殖、乏氧、血管生成等生物學信息尚不明確。目的本研究回顧性分析前列腺癌患者ADC值的特點與部分腫瘤生物標志物的表達,旨在研究ADC值與分子標志物Ki-67、HIF-1α和VEGF之間的相關性,并探討ADC值是否可作為評估前列腺癌的腫瘤增殖、乏氧和血管生成情況的影像學生物標志物。方法回顧性分析2013年1月至2016年12月期間,在我院經(jīng)手術切除或穿刺活檢術后確診為前列腺癌的病例資料。入組標準:1)前列腺癌的診斷經(jīng)病理學證實;2)在任何抗癌治療和活檢前進行MRI檢查;3)每個患者只有一個病變;4)磁共振成像和DWI影像數(shù)據(jù)完整;5)MRI檢查后,2周內(nèi)進行手術或活檢;6)有足夠的組織樣本用于免疫組織化學分析;7)Ki-67、HIF-1α和VEGF 3種腫瘤標志物免疫組化腫瘤細胞染色效果均良好;8)在治療前2周內(nèi)進行血清PSA檢查。共篩選66例,符合入組條件39例。MRI掃描方法:所有的MRI掃描均用3.0T MRI掃描儀,以仰臥位、頭先進體位進行,采用8通道腹部相控陣線圈(Magnetom Verio,Siemens,Erlangen,Germany)接受信號,掃描范圍包括前列腺和雙側精囊腺。行軸向、冠狀和矢狀T2加權像(T2WI)及壓脂序列(FS-T2WI)成像,并在前列腺和精囊腺范圍內(nèi)進行自由呼吸的橫軸位DWI掃描。所得圖像及原始數(shù)據(jù)均自動上傳至工作站或圖像存儲與傳輸系統(tǒng)(PACS)保存。課題中前列腺癌病變的確定標準:FS-T2WI周圍帶低信號結節(jié)、腫塊,DWI(b=800 s/mm2)擴散受限者;FS-T2WI中央腺體區(qū)低信號或等信號結節(jié)、腫塊,DWI(b=800 s/mm2)顯示擴散受限,表現(xiàn)為高信號者即判定為癌灶。表觀擴散系數(shù)圖(ADC圖)由Syngo工作站(Syngo Multimodality Workplace,Siemens)自動計算生成;由兩位在腹部磁共振專業(yè)有1 1年和13年工作經(jīng)驗的放射科醫(yī)生采用雙盲法進行分析,結合FS-T2WI及DWI圖像,在ADC圖癌灶區(qū)共同繪制感興趣區(qū)域(ROI)。病理及免疫組化分析:GS(Gleason Score,GS)由兩位專門從事前列腺病理學的專家共同評估。通過免疫組織化學(IHC)的方法,由兩位經(jīng)驗豐富的病理學家一致評估并計算前列腺癌標本中Ki-67、HIF-lαα和VEGF的表達。當細胞核染成黃褐色時,Ki-67表達視為陽性,根據(jù)SI(staining index,染色指數(shù))比例分為低表達(SI10%)和高表達(SI≥10%)兩類。通過評估細胞質(zhì)染色的腫瘤細胞百分比來確定HIF-1 α的表達:0,無染色;Ⅰ,在10%的腫瘤細胞中染色;Ⅱ,在10-50%的腫瘤細胞中染色;Ⅲ,在50%的腫瘤細胞中染色。根據(jù)細胞質(zhì)染色的腫瘤細胞百分比,將VEGF表達分為4組:陰性(-),無陽性細胞;弱陽性(+),10%陽性細胞;中度陽性(++),10-50%陽性細胞;強陽性(+++),50%陽性細胞。數(shù)據(jù)分析:使用 SPSS v.24(IBM Corporation,Chicago,IL,USA)進行統(tǒng)計分析。采用組內(nèi)相關系數(shù)(Intraclass correlation coefficient,ICC)評價2名放射科醫(yī)師測量癌灶區(qū)ADC值的一致性,ICC值大于0.80認為測量結果一致性較好。Pearson相關性檢驗用于檢測ADC值、GS分別與Ki-67 SI、HIF-1α和VEGF表達之間的關系;Spearman相關性檢驗用于分析ADC值與其他臨床病理參數(shù)之間的關系;單向方差分析(ANOVA)用于分析ADC值在Ki-67、HIF-1α或VEGF表達水平之間的組間差異;Tukey-Krameror析因分析用于分析不同分級的HIF-1α或VEGF表達水平之間ADC值的差異。P0.05被認為是具有顯著統(tǒng)計學意義;所有P值均是雙側。結果1 前列腺癌患者的人口統(tǒng)計學和臨床特征39例前列腺癌患者年齡的中位數(shù)、平均年齡±標準差(SD)和年齡范圍分別是71、71 ±7.44和51～83歲。術前血清PSA水平為3.23～100ng/mL,平均值±標準差:67.32±41.79ng/mL;2 例患者 PSA5ng/mL,37 例患者 PSA≥5ng/mL。39個病變部最大徑范圍為1.1～8.4cm,平均大小為3.15±1.48cm。在39個病變部位中,22例Ki-67呈低表達,17例呈高表達。HIF-1α表達0級5例,Ⅰ級9例,Ⅱ級18例,Ⅲ級7例。另外,VEGF表達水平結果分別為:(-)1 例,(+)11 例,(++)20 例和(+++)7 例。2 ADC值與臨床病理參數(shù)的聯(lián)系2名放射科醫(yī)生所測前列腺癌ADC值的ICC值為0.85(P0.001);說明2名觀察者的結果具有較好的一致性,取兩人測量結果的平均數(shù)作為最終數(shù)據(jù)。39例前列腺癌病灶ADC平均值±SD為(0.76±0.27)X 10-3 mm2/s。前列腺癌患者平均ADC值在Ki-67低、高表達中分別為(0.861±0.314)X 10-3 mm2/s 和(0.638±0.126)X 10-3mm2/s。HIF-1α表達的 0、Ⅰ、Ⅱ 和 Ⅲ 級,相對應的 ADC 平均值分別為(1.370±0.195)X 10-3 mm2/S、(0.823±0.16)X 10-3 mm2/s、(0.655±0.072)X 10-3 mm2/s 和(0.535±0.042)X 10-3 mm2/S。VEGF表達水平(-)、(+)、(++)與(+++),其對應的ADC平均值分別為1.118 X 10-3mm2/s、(1.063±0.315)×10-3 mm2/s、(0.659±0.082)X 10-3mm2/s 和(0.542±0.045)×10-3 mm2/S。ADC 值與血清 PSA(r=-0.519,p=0.001)、GS(r=-0.609,p0.0005)均呈負相關。ADC值與年齡、病變部位大小之間沒有相關性(所有P0.05)。3 GS 與 Ki-67、HIF-1α、VEGF 的相關性GS 與 Ki-67 SI(染色指數(shù))呈顯著正相關(r=0.331,p=0.040);GS 與 HIF-1α表達呈顯著正相關(r=0.462,p=0.003);GS與VEGF表達呈顯著正相關(r=0.434,p=0.006)。4 ADC 值與 Ki-67、HIF-1α、VEGF 的相關性ADC 值與 Ki-67 SI 呈現(xiàn)負相關(r=-0.332,p=0.039);ADC 值在 Ki-67 低表達和高表達之間存在顯著差異[Welch's F(1,29.027)=9.164,p=0.005]。ADC值與HIF-1α的表達水平呈負相關(r=-0.662,p0.0005);ADC值在不同 HIF-1α級別之間存在顯著差異[Welch's F(3,12.116)=40.333,p0.0005];析因分析顯示,任何兩個HIF-1α表達等級之間ADC值均存在顯著差異(所有p0.05)。ADC值與VEGF表達水平呈負相關(r=-0.714,p0.0005);VEGF不同表達水平[Welch's F(2,17.803)=22.048,p0.0005]的 ADC 值具有顯著差異;析因分析顯示VEGF表達水平(+)和(++)、(+)和(+++)、(++)和(+++)的ADC值兩兩之間均存在顯著統(tǒng)計學差異(所有p0.005)。結論1、ADC值與前列腺癌的血清PSA水平、GS具有相關性,可以用于評估前列腺癌的腫瘤侵襲性與機體的治療反應。2、ADC值與Ki-67、HIF-1α VEGF表達水平具有相關性,可以作為評估前列腺癌的腫瘤細胞增殖、腫瘤乏氧和血管生成方面的非侵入性手段,這對于預測預后、指導治療方式、動態(tài)檢測腫瘤微環(huán)境具有重要作用。此外,ADC值可用于評估治療期間由細胞增殖、乏氧和血管生成引起的腫瘤組織結構變化,從而幫助臨床醫(yī)生更加有效地制定和調(diào)整治療方案。
【學位單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位年份】：2019
【中圖分類】：R737.25
【部分圖文】：

圖１前列腺癌經(jīng)直腸超聲引導下穿刺活檢獲取標本??

圖２前列腺癌經(jīng)手術切除獲取標本??

者男，６７歲，前列腺癌伴周圍侵犯并盆腔淋巴結、骨質(zhì)多發(fā)轉移，ＧＳ３＋３），?ｔＰＳＡ＞１００?ｎｇ／ｍｌ，?ｆＰＳＡ＞５０?ｎｇ／ｍｌ??－Ｔ２ＷＩ顯示前列腺體積增大，形態(tài)不規(guī)則，未見正常外周圍結構顯示，呈彌漫性低信號改變，累及雙側精囊腺，左側精囊腺信號明顯減低；??－Ｔ１ＷＩ顯示前列腺腺體呈等信號，不能分辨病變區(qū)；右側精囊腺灶性出
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本文編號：2839407