腎細(xì)胞癌(renal cell carcinoma,RCC)簡(jiǎn)稱腎癌,發(fā)病率位居泌尿系統(tǒng)腫瘤第二位,且全球發(fā)病率持續(xù)上升。對(duì)于早期腎癌的治療方案以手術(shù)切除為主,對(duì)于進(jìn)展期及轉(zhuǎn)移性腎癌通常進(jìn)行藥物治療。靶向藥物舒尼替尼(索坦,Sunitinib)是一種新型多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKI),因其具有抗腫瘤和抗血管生成的雙重作用,被用為晚期腎癌的一線治療藥物,但容易發(fā)生耐藥,影響其治療效果。因此鑒定舒尼替尼敏感性標(biāo)志物和增強(qiáng)腎癌細(xì)胞對(duì)其敏感性具有重要的臨床意義。促泌素(secretagogin,SCGN)作為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的分子標(biāo)志物,與嗜鉻素A(CgA)、突觸素(SYN)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)具有高度一致性。然而SCGN在腎癌中表達(dá)的臨床意義及其細(xì)胞生物學(xué)功能仍不清楚。本研究以腎癌的主要亞型腎透明細(xì)胞癌為疾病模型研究了 SCGN在腎癌中的表達(dá)與臨床預(yù)后的相關(guān)性,并探索了其生物學(xué)功能和作用機(jī)制。我們通過(guò)對(duì)TCGA和GEO數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)SCGN表達(dá)與患者預(yù)后呈正相關(guān)。為了進(jìn)一步驗(yàn)證數(shù)據(jù)庫(kù)的分析結(jié)果,我們通過(guò)免疫組化實(shí)驗(yàn)及患者臨床預(yù)后數(shù)據(jù)分析,發(fā)現(xiàn)SCGN高表達(dá)的病人預(yù)后好;且SCGN在原發(fā)灶中表達(dá)高,轉(zhuǎn)移灶表達(dá)低。采用SCGN過(guò)表達(dá)載體以及shRNA載體進(jìn)行功能增補(bǔ)和功能缺失實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)SCGN抑制腎癌細(xì)胞侵襲遷移,促進(jìn)腎癌細(xì)胞凋亡;敲除SCGN后侵襲遷移增加,凋亡減少。通過(guò)使用藥物舒尼替尼發(fā)現(xiàn)過(guò)表達(dá)SCGN對(duì)藥物的敏感性增加,敲除SCGN后敏感性降低。在此基礎(chǔ)上,我們通過(guò)RNA-seq并使用KEGG進(jìn)行富集分析,發(fā)現(xiàn)SCGN主要通過(guò)調(diào)控TNF-α信號(hào)通路發(fā)揮其功能。綜上,我們認(rèn)為SCGN有可能是通過(guò)TNF-α通路促進(jìn)腎癌細(xì)胞凋亡,降低侵襲遷移,增加對(duì)藥物舒尼替尼的敏感性,并與患者的預(yù)后正相關(guān)。其中SCGN調(diào)控TNF-α信號(hào)通路仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。
【學(xué)位單位】：浙江大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：碩士
【學(xué)位年份】：2019
【中圖分類】：R737.11
【部分圖文】：

浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文?儀器設(shè)備、試劑和實(shí)保存。??２．５．３．２．２?ＬＢ固體培養(yǎng)基：??ＬＢ液體培養(yǎng)基?２００ｍｌ??Ａｇａｒ?３ｇ??高壓滅菌，待冷卻至５５攝氏度左右時(shí)鋪板或加入相應(yīng)抗生素后鋪板，封口，倒置，４攝氏度保存。??２．５Ｊ．３?克隆構(gòu)建所需試劑：??２．５．３．３．１?過(guò)表達(dá)載體：ＰＬＶＸ－ＩＲＥＳ－ＺｓＧｒｅｅｎｌ?Ｖｅｃｔｏｒ?信息如圖（２．１）所

ＣＡＣＴＴＡＡＧＧＡ?ＧＣＴＣＴＧＡＴＣＡ?ＡＧＡＴＣＴＣＧＣＣ?ＧＧＣＧＣＣＴＡＧＧ??ｐＬＶＸ－ＩＲＥＳ－ＺｓＱｒｔｅｎ１?Ｖｅｃｔｏｒ?ａｎｄ?Ｍｕｌｔｉｐｌｅ?Ｃｌｏｎｉｎｇ?Ｓｌｔａ?（ＭＣＳ）．??圖２．１?ＰＬＶＸ質(zhì)粒信息??２．５．３．３．２ＳＨ載體：ｐＬＫＯ．ｌ載體，信息如圖（２．２）所示。??１１??

和ＧＥＯ數(shù)據(jù)庫(kù)中腎透明細(xì)胞癌ＳＣＧＮ表達(dá)數(shù)據(jù)，利用ＧＥＰＩＡ?（Ｇｅｎｅ?Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ??Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ?Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ?Ａｎａｌｙｓｉｓ）數(shù)據(jù)庫(kù)分析ＳＣＧＮ表達(dá)與ＫＩＲＣ病人預(yù)后的關(guān)系。結(jié)??果如圖４．１所示，２５８例ＳＣＧＮ高表達(dá)組總生存率明顯高于２５８例ＳＣＧＮ低表達(dá)??組，ｐ＝２．２ｅ＿（＞５；如圖４．２所示，ＳＣＧＮ高表迗組無(wú)病生存率也明顯高于低表迖組，??ｐ＝０．０４８〇??Ｏｖｅｒａｌｌ?Ｓｕｒｖｉｖａｌ??Ｓ?—??Ｌｏｗ?ＳＣＧＮ?ＴＰＭ????Ｈｉｇｈ?ＳＣＧＮ?ＴＰＭ??Ｓ．?Ｌｏｇｒａｎｋ?ｐ＝２．２ｅ－０５??〇〇?＿?ＨＲ（ｈｉｇｈ）＝０．５２??＾?＼?＾＼ＩＩ｜Ｉ｜Ｌ?ｐ（ＨＲ）＝３ｅ?－?０５??—?Ｖ．?．?ｎ（ｈｉｇｈ）＝２５８??ｎ＜ｌｏｗ）＝２５８??ＨＩＩ＋劃丨??１?丨丨丨丨?Ｉ?ｆ??Ｓ?々?＾?１，１１??ＨｈＨＨＨｒ??〇?ｏ——??ＣＮＩ?＿??ＣＤ?＿??Ｉ?｜?｜??０?５０?１００?１５０??Ｍｏｎｔｈｓ??圖４．１
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本文編號(hào)：2838871