【摘要】：糖尿病腎臟疾病(Diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病常見(jiàn)的微血管病變之一,見(jiàn)于25-40%的糖尿病患者。我國(guó)糖尿病腎臟疾病的患病率呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì),已經(jīng)成為目前國(guó)內(nèi)外接受透析的慢性腎病人群的首要病因。糖尿病患者在腎損傷的早期階段往往沒(méi)有癥狀,腎小球處于高濾過(guò)狀態(tài)并在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)存在,逐漸出現(xiàn)腎臟血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)異常,腎功能進(jìn)展性惡化,導(dǎo)致終末期腎衰。因此早期診斷糖尿病腎病并進(jìn)行干預(yù)治療具有非常重要的臨床意義。目前臨床上一般使用基于血清肌酐的估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate,eGFR 和尿白蛋白肌肝比值(urinary albumin and urinary creatine ratio,UACR)兩項(xiàng)指標(biāo)判斷糖尿病患者是否存在早期腎損傷。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),尿蛋白排泄受多種生理病理狀態(tài)的影響,相當(dāng)多的糖尿病患者GFR異常的同時(shí)尿蛋白排泄并沒(méi)有相應(yīng)增加[2]。在糖尿病腎病的早期階段尤其是慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)1期,腎臟處于高濾過(guò)狀態(tài)(eGFR可以顯著升高或輕度升高或沒(méi)有變化),此時(shí)僅憑eGFR和尿蛋白往往會(huì)漏診糖尿病早期腎損傷。糖尿病腎病的病理結(jié)構(gòu)的改變包括腎臟肥大、腎小球基底膜增厚、結(jié)節(jié)性和彌漫性腎小球硬化、腎小管損傷和間質(zhì)纖維化,腎活檢和組織病理學(xué)檢查是評(píng)估此類(lèi)腎臟病變的金標(biāo)準(zhǔn)。然而,這些方法具有侵入性,容易產(chǎn)生采樣誤差,在早期患者應(yīng)用受限。根據(jù)2011年美國(guó)腎臟病基金會(huì)制定的腎臟病改善生存質(zhì)量指導(dǎo)指南(the National Kidney Foundation the Kidney Disease:Improving Global Outcomes,NKF-KDIGO)和 2014 年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(The American Diabetes Association,ADA)建議[1,4],1-2期的DKD定義為GFR≥60ml/min/1.73m2并且有其他腎損傷的證據(jù)(一般是存在微量白蛋白尿,即UACR≥30 mg/g并持續(xù)3個(gè)月以上)。NKF/KDIGO指南中特別提及,對(duì)于CKD 1和2期的患者,除了 UACR≥30 mg/g外,“腎損傷”的其他依據(jù)還包括腎小球源性血尿、尿沉渣異常、放射學(xué)異常和其他異常表現(xiàn)[2]。因而能否尋找到某種更準(zhǔn)確、全面的影像學(xué)評(píng)估方法補(bǔ)充臨床診斷方法是目前腎臟診斷學(xué)研究的熱點(diǎn)。在影像學(xué)檢查手段中,磁共振體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散成像(intravoxel incoherent motion diffusion imaging,IVIM-DWI)和擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)技術(shù)在腎臟的應(yīng)用逐漸成熟。IVIM-DWI是一種基于多b值擴(kuò)散成像、雙指數(shù)擬合信號(hào)衰減曲線(xiàn)的新型擴(kuò)散加權(quán)成像技術(shù),通過(guò)模型中的擴(kuò)散和灌注參數(shù)反映組織內(nèi)水分子擴(kuò)散與微循環(huán)灌注狀態(tài)。磁共振擴(kuò)散張量成像通過(guò)各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy,FA)和表觀(guān)擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusional coefficient,ADC)兩個(gè)參數(shù)無(wú)創(chuàng)性地敏感地檢測(cè)組織內(nèi)水分子的微觀(guān)擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)的方向和幅度,已廣泛用于腦、脊髓、周?chē)窠?jīng)等疾病。腎臟實(shí)質(zhì)內(nèi)存在大量的血管結(jié)構(gòu)和集合系統(tǒng),特別是髓質(zhì)區(qū)分布著從皮質(zhì)到腎盂輻射狀規(guī)律排列的腎小管和毛細(xì)血管袢,因此腎臟的水分子運(yùn)動(dòng)模式存在一定的各向異性。這一特性對(duì)DTI技術(shù)在腎臟疾病中的應(yīng)用提供了解剖和生理學(xué)依據(jù)。目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)IVIM-DWI和DTI在早期糖尿病腎臟損傷的診斷價(jià)值研究報(bào)道逐漸增多。本研究將IVIM-DWI和DTI技術(shù)應(yīng)用于早期糖尿病患者的腎臟功能評(píng)估,觀(guān)察這些病例和正常組之間是否有差異,以及相應(yīng)的成像數(shù)據(jù)和eGFR、UACR等診斷指標(biāo)的相關(guān)性,探索這一技術(shù)在診斷糖尿病早期腎損傷的臨床價(jià)值。此外IVIM-DWI和DTI在檢測(cè)大鼠腎纖維化和糖尿病腎病也有報(bào)道,但是既往研究對(duì)發(fā)病超早期(12周以?xún)?nèi))糖尿病大鼠的影像表現(xiàn)與腎臟結(jié)構(gòu)和功能的變化之間的關(guān)系研究較少,尚不清楚這些腎臟變化是否發(fā)生得更早。因此,本研究還將研究IVIM-DWI和DTI在評(píng)估糖尿病大鼠早期腎臟損害的可行性。論文包括三個(gè)部分,摘要如下:第一部分聯(lián)合IVIM和DTI評(píng)估早期糖尿病大鼠腎臟結(jié)構(gòu)和功能的變化目的:本研究的目的是探討IVIM-DWI和DTI在早期糖尿病大鼠腎臟變化評(píng)估中的應(yīng)用價(jià)值。材料和方法:24只雄性SD(Sprague Dawley)大鼠分為糖尿病發(fā)病4周組(DM4)、糖尿病發(fā)病8周組(DM8)和對(duì)照組(CON)三組。測(cè)量得出右腎的表觀(guān)擴(kuò)散系數(shù)(Apparent diffusion coefficient,ADC),純擴(kuò)散系數(shù)(Pure molecular diffusion,D),灌注相關(guān)假性擴(kuò)散系數(shù)(Perfusion-related pseudo-diffusion coefficient,D*)和灌注分?jǐn)?shù)(Perfusion fraction,f),以及各向異性分?jǐn)?shù)(Fractional anisotropy,FA)這 5 個(gè)參數(shù)值。結(jié)果:DM4組相對(duì)于對(duì)照組,ADC值在腎皮質(zhì)(cortex,CO)、外髓質(zhì)外層(outer stripe of the outer medulla,OS),外髓質(zhì)內(nèi)層(inner stripe of the outer medulla,IS)和內(nèi)髓(inner medulla,IM)都是增高的。而DM8組相對(duì)于DM4組,ADC值在外髓質(zhì)外層、外髓質(zhì)內(nèi)層和內(nèi)髓都是下降的。D值在外髓質(zhì)內(nèi)層和內(nèi)髓這兩層也有同樣的動(dòng)態(tài)變化。DM8組相對(duì)于對(duì)照組,FA值在皮質(zhì)和外髓質(zhì)外層兩層呈顯著的下降的。DM4和DM8組腎小管腔面積較對(duì)照組明顯增加。在糖尿病大鼠中,ADC值與腎臟各解剖層的肌酐清除率、尿量呈顯著的正相關(guān)。結(jié)論:糖尿病發(fā)病4周組的擴(kuò)散相關(guān)參數(shù)升高,8周組的FA值降低,提示IVIM-DWI和DTI可以無(wú)創(chuàng)地區(qū)分早期糖尿病腎臟的病理生理變化。第二部分IVIM-DWI評(píng)估人糖尿病早期腎損傷的價(jià)值目的:探討IVIM-DWI各參數(shù)在糖尿病早期腎功能高濾過(guò)期的特征。材料與方法:收集溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科44例估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)正常和升高的糖尿病患者和24例同期健康志愿者進(jìn)行研究。糖尿病患者根據(jù)eGFR分成兩組:eGFR正常組(normal eGFR,NGF組,eGFR為90-120ml/min/1.73m2)和 eGFR 升高組(high eGFR,HGF 組,eGFR120 ml/min/1.73m2)。采用GE discovery750 3.0T超導(dǎo)型磁共振掃描儀、選擇11個(gè)b值采集多b值DWI圖像,通過(guò)GE工作站內(nèi)置MADC軟件生成ADC、D、D*及f參數(shù)圖,對(duì)圖像勾畫(huà)ROI獲取相關(guān)參數(shù)值。采用方差分析比較3組間各參數(shù)值差異,并采用Spearman相關(guān)分析檢驗(yàn)IVIM-DWI參數(shù)與臨床指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果:HGF和NGF組的腎皮質(zhì)和髓質(zhì)的f值顯著高于對(duì)照組,HGF組的D*值顯著高于對(duì)照組,HGF和NGF組的腎皮質(zhì)D值顯著低于對(duì)照組。HGF組的平均皮層和髓質(zhì)f值明顯高于NGF組,而皮層D值明顯低于NGF組。HGF組皮質(zhì)髓質(zhì)f、D*值與eGFR呈正相關(guān),皮質(zhì)D值與eGFR呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論:IVIM-DWI的擴(kuò)散相關(guān)參數(shù)ADC和D值,以及灌注相關(guān)參數(shù)f可以反映早期糖尿病腎臟高濾期腎功能改變。第三部分DTI評(píng)估人糖尿病早期腎損傷的價(jià)值目的:探討腎臟DTI評(píng)估男性糖尿病患者早期腎臟損傷的臨床應(yīng)用價(jià)值,分析成像參數(shù)與估算腎小球?yàn)V過(guò)率和微量蛋白尿的相關(guān)性。材料與方法:納入27名CKD 1和2期的2型男性糖尿病患者和14名男性健康志愿者。GE discovery750 3.0T超導(dǎo)型磁共振掃描儀進(jìn)行腎臟DTI成像,分別計(jì)算腎皮、髓質(zhì)感興趣區(qū)的表觀(guān)擴(kuò)散系數(shù)ADC和各向異性分?jǐn)?shù)FA,分析這兩個(gè)DTI參數(shù)與eGFR、尿蛋白肌酐比值的相關(guān)性。結(jié)果:不同組間腎皮、髓質(zhì)的FA值均存在顯著差異。CKD 1期(eGFR≥90ml/min/1.73m2)和 CKD 2 期組患者(eGFR 60-89ml/min/l.73m2)較健康對(duì)照組皮髓質(zhì)的FA值均顯著減低(皮質(zhì)FA,χ2=12.037,p=0.002;髓質(zhì)FA,F=9.078,p=0.001)。CKD 2期組患者髓質(zhì)FA顯著低于CKD 1期組。糖尿病患者的皮髓質(zhì)FA值與eGFR呈正相關(guān),皮質(zhì)FA值與尿α1-微球蛋白肌酐比值(a 1-microglobulin/creatinine ratio,UA1MCR)呈負(fù)相關(guān)。結(jié)論:腎DTI有助于評(píng)估糖尿病患者的早期腎功能損傷。
【學(xué)位授予單位】：山東大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類(lèi)號(hào)】：R587.2;R692.9
【圖文】：

圖１．大鼠腎臟的大體和微觀(guān)圖像。大體（ａ）、顯微鏡（ｂ）、ＰＡＳ染色（ｃ，ｄ，ｅ）、ＳＲ染色（ｆ）。逡逑Ｃ0（ｌ）、０Ｓ（２）、ＩＳ（３）、ＩＭ（４）即為腎臟的四層結(jié)構(gòu)。圖像（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）分另Ｕ為腎小球面積、逡逑腎小囊間隙和腎小管擴(kuò)張面積。圖⑴中的紅色區(qū)域代表纖維化即ＳＲ染色陽(yáng)性區(qū)域。逡逑Ｃ０，皮質(zhì)；ＳＯ，夕卜髓質(zhì)外層；ＩＳ，夕卜髓質(zhì)內(nèi)層；ＩＭ，內(nèi)髓。逡逑３１逡逑

圖２．糖尿病大鼠ＭＭ參數(shù)圖

圖３．不同組的ＩＶＩＭ和ＤＴＩ參數(shù)。ＡＤＣ邋（ａ）邋，Ｄ邋（ｂ），Ｄ＊邋（ｃ），ｆ邋（ｄ）和ＦＡ⑷在對(duì)逡逑照組（白色條），ＤＭ４邋（灰色條），ＤＭ８邋（黑色條）。＊ｐ＜邋０．０５；邋＊＊ｐ＜邋０．０１；邋＊＊＊ｐ逡逑＜０．００１。ＡＤＣ，表觀(guān)擴(kuò)散系數(shù)；Ｄ，單純擴(kuò)散系數(shù)；Ｄ＊，灌注相關(guān)的擴(kuò)散；ｆ，灌注分逡逑數(shù)；ＦＡ，部分各向異性。逡逑

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本文編號(hào)：2800735