【摘要】：糖尿病腎臟疾病(Diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病常見的微血管病變之一,見于25-40%的糖尿病患者。我國糖尿病腎臟疾病的患病率呈快速增長趨勢,已經(jīng)成為目前國內(nèi)外接受透析的慢性腎病人群的首要病因。糖尿病患者在腎損傷的早期階段往往沒有癥狀,腎小球處于高濾過狀態(tài)并在相當長時間持續(xù)存在,逐漸出現(xiàn)腎臟血流動力學狀態(tài)異常,腎功能進展性惡化,導致終末期腎衰。因此早期診斷糖尿病腎病并進行干預治療具有非常重要的臨床意義。目前臨床上一般使用基于血清肌酐的估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR 和尿白蛋白肌肝比值(urinary albumin and urinary creatine ratio,UACR)兩項指標判斷糖尿病患者是否存在早期腎損傷。近年來研究發(fā)現(xiàn),尿蛋白排泄受多種生理病理狀態(tài)的影響,相當多的糖尿病患者GFR異常的同時尿蛋白排泄并沒有相應增加[2]。在糖尿病腎病的早期階段尤其是慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)1期,腎臟處于高濾過狀態(tài)(eGFR可以顯著升高或輕度升高或沒有變化),此時僅憑eGFR和尿蛋白往往會漏診糖尿病早期腎損傷。糖尿病腎病的病理結(jié)構(gòu)的改變包括腎臟肥大、腎小球基底膜增厚、結(jié)節(jié)性和彌漫性腎小球硬化、腎小管損傷和間質(zhì)纖維化,腎活檢和組織病理學檢查是評估此類腎臟病變的金標準。然而,這些方法具有侵入性,容易產(chǎn)生采樣誤差,在早期患者應用受限。根據(jù)2011年美國腎臟病基金會制定的腎臟病改善生存質(zhì)量指導指南(the National Kidney Foundation the Kidney Disease:Improving Global Outcomes,NKF-KDIGO)和 2014 年美國糖尿病協(xié)會(The American Diabetes Association,ADA)建議[1,4],1-2期的DKD定義為GFR≥60ml/min/1.73m2并且有其他腎損傷的證據(jù)(一般是存在微量白蛋白尿,即UACR≥30 mg/g并持續(xù)3個月以上)。NKF/KDIGO指南中特別提及,對于CKD 1和2期的患者,除了 UACR≥30 mg/g外,“腎損傷”的其他依據(jù)還包括腎小球源性血尿、尿沉渣異常、放射學異常和其他異常表現(xiàn)[2]。因而能否尋找到某種更準確、全面的影像學評估方法補充臨床診斷方法是目前腎臟診斷學研究的熱點。在影像學檢查手段中,磁共振體素內(nèi)不相干運動擴散成像(intravoxel incoherent motion diffusion imaging,IVIM-DWI)和擴散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)技術(shù)在腎臟的應用逐漸成熟。IVIM-DWI是一種基于多b值擴散成像、雙指數(shù)擬合信號衰減曲線的新型擴散加權(quán)成像技術(shù),通過模型中的擴散和灌注參數(shù)反映組織內(nèi)水分子擴散與微循環(huán)灌注狀態(tài)。磁共振擴散張量成像通過各向異性分數(shù)(fractional anisotropy,FA)和表觀擴散系數(shù)(apparent diffusional coefficient,ADC)兩個參數(shù)無創(chuàng)性地敏感地檢測組織內(nèi)水分子的微觀擴散運動的方向和幅度,已廣泛用于腦、脊髓、周圍神經(jīng)等疾病。腎臟實質(zhì)內(nèi)存在大量的血管結(jié)構(gòu)和集合系統(tǒng),特別是髓質(zhì)區(qū)分布著從皮質(zhì)到腎盂輻射狀規(guī)律排列的腎小管和毛細血管袢,因此腎臟的水分子運動模式存在一定的各向異性。這一特性對DTI技術(shù)在腎臟疾病中的應用提供了解剖和生理學依據(jù)。目前國內(nèi)外針對IVIM-DWI和DTI在早期糖尿病腎臟損傷的診斷價值研究報道逐漸增多。本研究將IVIM-DWI和DTI技術(shù)應用于早期糖尿病患者的腎臟功能評估,觀察這些病例和正常組之間是否有差異,以及相應的成像數(shù)據(jù)和eGFR、UACR等診斷指標的相關(guān)性,探索這一技術(shù)在診斷糖尿病早期腎損傷的臨床價值。此外IVIM-DWI和DTI在檢測大鼠腎纖維化和糖尿病腎病也有報道,但是既往研究對發(fā)病超早期(12周以內(nèi))糖尿病大鼠的影像表現(xiàn)與腎臟結(jié)構(gòu)和功能的變化之間的關(guān)系研究較少,尚不清楚這些腎臟變化是否發(fā)生得更早。因此,本研究還將研究IVIM-DWI和DTI在評估糖尿病大鼠早期腎臟損害的可行性。論文包括三個部分,摘要如下:第一部分聯(lián)合IVIM和DTI評估早期糖尿病大鼠腎臟結(jié)構(gòu)和功能的變化目的:本研究的目的是探討IVIM-DWI和DTI在早期糖尿病大鼠腎臟變化評估中的應用價值。材料和方法:24只雄性SD(Sprague Dawley)大鼠分為糖尿病發(fā)病4周組(DM4)、糖尿病發(fā)病8周組(DM8)和對照組(CON)三組。測量得出右腎的表觀擴散系數(shù)(Apparent diffusion coefficient,ADC),純擴散系數(shù)(Pure molecular diffusion,D),灌注相關(guān)假性擴散系數(shù)(Perfusion-related pseudo-diffusion coefficient,D*)和灌注分數(shù)(Perfusion fraction,f),以及各向異性分數(shù)(Fractional anisotropy,FA)這 5 個參數(shù)值。結(jié)果:DM4組相對于對照組,ADC值在腎皮質(zhì)(cortex,CO)、外髓質(zhì)外層(outer stripe of the outer medulla,OS),外髓質(zhì)內(nèi)層(inner stripe of the outer medulla,IS)和內(nèi)髓(inner medulla,IM)都是增高的。而DM8組相對于DM4組,ADC值在外髓質(zhì)外層、外髓質(zhì)內(nèi)層和內(nèi)髓都是下降的。D值在外髓質(zhì)內(nèi)層和內(nèi)髓這兩層也有同樣的動態(tài)變化。DM8組相對于對照組,FA值在皮質(zhì)和外髓質(zhì)外層兩層呈顯著的下降的。DM4和DM8組腎小管腔面積較對照組明顯增加。在糖尿病大鼠中,ADC值與腎臟各解剖層的肌酐清除率、尿量呈顯著的正相關(guān)。結(jié)論:糖尿病發(fā)病4周組的擴散相關(guān)參數(shù)升高,8周組的FA值降低,提示IVIM-DWI和DTI可以無創(chuàng)地區(qū)分早期糖尿病腎臟的病理生理變化。第二部分IVIM-DWI評估人糖尿病早期腎損傷的價值目的:探討IVIM-DWI各參數(shù)在糖尿病早期腎功能高濾過期的特征。材料與方法:收集溫州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科44例估算腎小球濾過率(eGFR)正常和升高的糖尿病患者和24例同期健康志愿者進行研究。糖尿病患者根據(jù)eGFR分成兩組:eGFR正常組(normal eGFR,NGF組,eGFR為90-120ml/min/1.73m2)和 eGFR 升高組(high eGFR,HGF 組,eGFR120 ml/min/1.73m2)。采用GE discovery750 3.0T超導型磁共振掃描儀、選擇11個b值采集多b值DWI圖像,通過GE工作站內(nèi)置MADC軟件生成ADC、D、D*及f參數(shù)圖,對圖像勾畫ROI獲取相關(guān)參數(shù)值。采用方差分析比較3組間各參數(shù)值差異,并采用Spearman相關(guān)分析檢驗IVIM-DWI參數(shù)與臨床指標的相關(guān)性。結(jié)果:HGF和NGF組的腎皮質(zhì)和髓質(zhì)的f值顯著高于對照組,HGF組的D*值顯著高于對照組,HGF和NGF組的腎皮質(zhì)D值顯著低于對照組。HGF組的平均皮層和髓質(zhì)f值明顯高于NGF組,而皮層D值明顯低于NGF組。HGF組皮質(zhì)髓質(zhì)f、D*值與eGFR呈正相關(guān),皮質(zhì)D值與eGFR呈負相關(guān)。結(jié)論:IVIM-DWI的擴散相關(guān)參數(shù)ADC和D值,以及灌注相關(guān)參數(shù)f可以反映早期糖尿病腎臟高濾期腎功能改變。第三部分DTI評估人糖尿病早期腎損傷的價值目的:探討腎臟DTI評估男性糖尿病患者早期腎臟損傷的臨床應用價值,分析成像參數(shù)與估算腎小球濾過率和微量蛋白尿的相關(guān)性。材料與方法:納入27名CKD 1和2期的2型男性糖尿病患者和14名男性健康志愿者。GE discovery750 3.0T超導型磁共振掃描儀進行腎臟DTI成像,分別計算腎皮、髓質(zhì)感興趣區(qū)的表觀擴散系數(shù)ADC和各向異性分數(shù)FA,分析這兩個DTI參數(shù)與eGFR、尿蛋白肌酐比值的相關(guān)性。結(jié)果:不同組間腎皮、髓質(zhì)的FA值均存在顯著差異。CKD 1期(eGFR≥90ml/min/1.73m2)和 CKD 2 期組患者(eGFR 60-89ml/min/l.73m2)較健康對照組皮髓質(zhì)的FA值均顯著減低(皮質(zhì)FA,χ2=12.037,p=0.002;髓質(zhì)FA,F=9.078,p=0.001)。CKD 2期組患者髓質(zhì)FA顯著低于CKD 1期組。糖尿病患者的皮髓質(zhì)FA值與eGFR呈正相關(guān),皮質(zhì)FA值與尿α1-微球蛋白肌酐比值(a 1-microglobulin/creatinine ratio,UA1MCR)呈負相關(guān)。結(jié)論:腎DTI有助于評估糖尿病患者的早期腎功能損傷。
【學位授予單位】：山東大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R587.2;R692.9
【圖文】：

圖１．大鼠腎臟的大體和微觀圖像。大體（ａ）、顯微鏡（ｂ）、ＰＡＳ染色（ｃ，ｄ，ｅ）、ＳＲ染色（ｆ）。逡逑Ｃ0（ｌ）、０Ｓ（２）、ＩＳ（３）、ＩＭ（４）即為腎臟的四層結(jié)構(gòu)。圖像（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）分另Ｕ為腎小球面積、逡逑腎小囊間隙和腎小管擴張面積。圖⑴中的紅色區(qū)域代表纖維化即ＳＲ染色陽性區(qū)域。逡逑Ｃ０，皮質(zhì)；ＳＯ，夕卜髓質(zhì)外層；ＩＳ，夕卜髓質(zhì)內(nèi)層；ＩＭ，內(nèi)髓。逡逑３１逡逑

圖２．糖尿病大鼠ＭＭ參數(shù)圖

圖３．不同組的ＩＶＩＭ和ＤＴＩ參數(shù)。ＡＤＣ邋（ａ）邋，Ｄ邋（ｂ），Ｄ＊邋（ｃ），ｆ邋（ｄ）和ＦＡ⑷在對逡逑照組（白色條），ＤＭ４邋（灰色條），ＤＭ８邋（黑色條）。＊ｐ＜邋０．０５；邋＊＊ｐ＜邋０．０１；邋＊＊＊ｐ逡逑＜０．００１。ＡＤＣ，表觀擴散系數(shù)；Ｄ，單純擴散系數(shù)；Ｄ＊，灌注相關(guān)的擴散；ｆ，灌注分逡逑數(shù)；ＦＡ，部分各向異性。逡逑

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本文編號：2800735