發(fā)布時間：2020-07-27 09:46

【摘要】：背景與目的:腎臟疾病是老年人群常見病和多發(fā)病,也是危及老年人健康的重要疾病。老年人多發(fā)腎臟疾病的病理學基礎(chǔ)是腎臟衰老。我們前期的研究發(fā)現(xiàn),年輕化內(nèi)環(huán)境可改善腎臟衰老,篩選出的內(nèi)環(huán)境因子——干細胞因子(SCF)可通過SCF/c-Kit通路影響老年腎間質(zhì)纖維化。腎間質(zhì)纖維化的進展將導致腎小球率過濾(glomerular filtration rate,GFR)下降,而伴隨增齡GFR下降是腎臟衰老的重要臨床表現(xiàn)。但是,增齡GFR下降受多種因素影響,我們前期研究結(jié)果顯示,43%的受試者平均每年eGFR的下降速率小于1%或大于0;聯(lián)合血清肌酐和血清Cystatin C指標的 CKD-EPI 公式——CKD-EPI(CysC-SCr)方程對于 mGFR≥60ml/min/1.73 m2老年人群具有更好的準確度。既往研究證實熱量和營養(yǎng)素攝入、炎癥狀態(tài)及性激素可能參與腎臟衰老,但是否影響eGFR的增齡變化?尚不明確。本研究將在前期研究的基礎(chǔ)上,利用野生C57BL/6小鼠和SCF配體(C-Kit-/-)基因突變小鼠(Wps/Wps品系小鼠)構(gòu)建自然衰老動物模型,驗證SCF/c-Kit通路在腎臟自然衰老中的作用,并初步探索其機制;通過多中心、大樣本的橫斷面研究,驗證健康人群eGFR的增齡變化,并進一步明確炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)攝入和性激素與健康人群eGFR的關(guān)聯(lián)性。研究目的在于為深入解析腎臟衰老機制提供基礎(chǔ)研究證據(jù),為臨床防治增齡性eGFR減退、延緩腎臟衰老提供線索和借鑒。材料和方法:在第一部分研究中,以野生C57BL/6小鼠和Wps/Wps品系小鼠為研究對象,每組8只,飼養(yǎng)至22月構(gòu)建自然衰老動物模型;分別留取2組動物血液及腎臟組織,檢測腎功能、腎臟病理以及western blot技術(shù)檢測腎組織衰老(p16)、炎癥[白細胞介素(Interleukin,IL)1β、IL-6和pNF-κB]、纖維化[轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、α-平滑肌肌動蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)和膠原蛋白 Ⅱ 型(collagen type Ⅱ,Co Ⅱ)蛋白表達,評估SCF/c-Kit通路在腎臟自然衰老中的作用。在第二部分研究中,開展多中心、橫斷面的大樣本流行病學調(diào)查,通過回顧性膳食調(diào)查計算熱量和營養(yǎng)素攝入量,利用CKD-EPI(CysC-SCr)方程計算eGFR;同時檢測炎癥、性激素及生化指標,分析總體人群、成人組和老年組的各項指標與eGFR的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果:第一部分研究研究結(jié)果顯示:①野生小鼠和Wps/Wps小鼠的血肌酐和BUN水平無明顯差別(P0.05);②與野生小鼠比較,Wps/Wps小鼠p16蛋白表達明顯下調(diào)(P0.05);腎間質(zhì)纖維化明顯減輕,TGFβ1、α-SMA和CoⅡ蛋白表達均明顯下調(diào)(P0.05);IL-1β、IL-6和pNF-κB表達明顯下調(diào)(P0.05)。提示SCF/c-Kit通路阻斷可減輕腎組織炎癥反應(yīng),減輕腎臟間質(zhì)纖維化和腎臟衰老。第二部分研究研究結(jié)果顯示:①無論男性還是女性,eGFR均伴隨增齡下降(P0.01),男女之間無明顯差別(P0.05),總體人群eGFR與年齡呈顯著負相關(guān)(r=-0.773,P0.01);②成人女性eGFR與睪酮、雌二醇、黃體酮均呈顯著正相關(guān)(P0.01);③eGFR的獨立影響因素,總體人群為體重指數(shù)、平均動脈壓、血清白蛋白、血清轉(zhuǎn)鐵蛋白、IL-6、雌二醇、黃體酮、纖維攝入量、硫胺素攝入量及尼克酸攝入量,成人組為平均動脈壓、血清白蛋白、高敏C反應(yīng)蛋白、雌二醇及鎂攝入量,老年組僅為IL-6。結(jié)論:阻斷SCF/c-Kit通路可減輕腎組織炎癥反應(yīng),可改善腎臟衰老及其腎間質(zhì)纖維化;伴隨增齡eGFR進行性降低,炎癥狀態(tài)是健康人群、特別是老年人eGFR的重要影響因素,成年女性eGFR與性激素明顯相關(guān)。
【學位授予單位】：中國人民解放軍醫(yī)學院
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2019
【分類號】：R692
【圖文】：

物實驗中心飼養(yǎng)。野生Ｃ５７ＢＬ／６小鼠和Ｗｐｓ／Ｗｐｓ小鼠的表型，見圖１－１。２組動物逡逑全營養(yǎng)顆粒飼料自由飲食、飲用水為去離子水；室溫２２？２５°Ｃ，晝夜溫差不超過逡逑３°Ｃ，相對濕度４０％？６０％，小鼠獨立換氣隔離籠具（ＩＶＣ）條件下詞養(yǎng)。所有實驗逡逑過程均通過中國人民解放軍總醫(yī)院動物保護和利用委員會審批。逡逑

分組邐ＳＣｒ邋（ｐｍｏｌ／１）邐ＢＵＮ邋（ｍｍｏｌ／１）逡逑ＷＴ邐３０．７５０±４．２７２邐１６．０７５±４．２８４逡逑Ｗｐｓ／Ｗｐｓ邐２５．２００±３．２７１邐１２．１６０±２．６７３６逡逑二、野生小鼠與Ｗｐｓ／Ｗｐｓ小鼠的腎間質(zhì)纖維化及其標志物的比較逡逑與Ｃ５７ＢＬ／６野生小鼠相比，Ｗｐｓ／Ｗｐｓ小鼠腎間質(zhì)纖維化評分及ＴＧＦｐｌ、ａ－ＳＭ和Ｃｏｌｌｉ蛋白表達均顯著下調(diào)（ＰＣ０．０５），見表１－２，圖１－１，圖１－２。逡逑表１－２野生小鼠與Ｗｐｓ／Ｗｐｓ小鼠的ＮＩＨ半定量評分及其標志物的比較逡逑分組邐間質(zhì)纖維化邋ＮＩＨ邋評分邐ＴＧＦｐｉ／ｐａｃｔｉｎ邋ａ－ＳＭＡ／ｐａｃｔｉｎ邋ＣｏＩＩ／ｐａｃｔｉｎ逡逑ＷＴ邐０．８６０±０．１８２邐１．２３１邋±０．０５２邐０．７５９±０．０２１邐０．４３４±０．１４５逡逑Ｗｐｓ／Ｗｐｓ邐０．４５０±０．１２９＃邐０．９１２±０．３８７＃邐０．４５７±０．０１１＃邐０．２５３±0．00８＃逡逑注：與ＷＴ組比較，Ｐ＜０．０５逡逑

三、野生小鼠與Ｗｐｓ／Ｗｐｓ小鼠的腎組織衰老標志物的比較逡逑與Ｃ５７ＢＬ／６野生小鼠相比，Ｗｐｓ／Ｗｐｓ小鼠的腎組織ｐ－ｇａｌ陽性細胞比例以及ｐｉ６逡逑蛋白表達均顯著減少（Ｐ＜0．0５），見表１－３，圖卜３，圖１－４。逡逑表１－３野生小鼠與Ｗｐｓ／Ｗｐｓ小鼠腎組織Ｐ－ｇａｌ陽性細胞比例和ｐｌ６表達的比較逡逑分組邐ｐ－ｇａｌ陽性細胞比例（％）邐Ｐ１６／ｐａｃｔｉｎ逡逑ＷＴ邐１７．１２±２．００邐０．３３２±０．０２８逡逑Ｗｐｓ／Ｗｐｓ邐１３．２０±７．７９＃邐０．１５７±０．０２０＃逡逑注：與ＷＴ組比較，＃：邋Ｐ＜０．０５逡逑１５逡逑

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本文編號：2771678