【摘要】：研究背景及目的前列腺癌(Prostate cancer,PCa)是男性泌尿生殖系統(tǒng)的癌癥之一,在所有男性癌癥中發(fā)病率居第二位。在美國,前列腺癌的發(fā)病率在男性癌癥中居第一位,死亡率居第二位,僅次于肺癌。亞洲男性前列腺癌發(fā)病率雖然較歐美國家低,但近年來呈現(xiàn)了明顯的上升趨勢。PSA是目前臨床上最常用的前列腺癌篩查指標。PSA具有組織特異性,其升高與前列腺癌、前列腺增生和前列腺炎癥等密切相關,但其并沒有腫瘤特異性,前列腺穿刺活檢是診斷前列腺癌的最可靠依據。局限性前列腺癌根治術后仍然存在一定的生化復發(fā)幾率。前列腺癌的預后與Gleason評分有密切關系。因此研究更敏感、特異性更高并且能夠準確反映前列腺癌術后生化復發(fā)風險的腫瘤標記物是必要的。細胞由一系列精細事件控制完成復制,在此過程中,染色體和其他成分被復制,然后分配到兩個子細胞中,這個過程稱為細胞周期。而在癌癥的形成過程中,突變是一個關鍵的驅動力量。大多數癌細胞都顯示不同程度的遺傳不穩(wěn)定性,這種遺傳的不穩(wěn)定性正是由于控制DNA復制、DNA損傷反應和調節(jié)有絲分裂中染色體行為的基因發(fā)生突變引起的。因此,細胞周期調控的紊亂與癌癥發(fā)生密切相關。TPX2(targeting protein for Xklp2)于1998年首次在非洲有爪蟾蜍中發(fā)現(xiàn),因作為Xklp2的靶蛋白而得名,它是參與細胞有絲分裂和紡錘體裝配的一個重要因素。它的表達受到細胞周期的嚴格調控,它的過表達與染色體的不穩(wěn)定性(chromosomal instability,CIN)相關,近年來不斷有文獻報導該基因在多種惡性腫瘤中存在過表達,并且與腫瘤病理分級與不良預后呈正相關。ASPM(abnormal spindle-like microcephaly-associated protein)的中文全稱是人類異常紡錘體樣小頭畸形相關蛋白。ASPM基因是果蠅異常紡錘體(asp)的人類直系同源基因,也是原發(fā)性常染色體隱性小頭畸形最常見的突變基因。有研究發(fā)現(xiàn)其作用在細胞周期進展中。目前有部分文獻報導ASPM在惡性腫瘤中存在過表達現(xiàn)象。我們通過文獻檢索、數據庫分析、免疫組化分析、生存分析等,確定了TPX2與ASPM作為本課題的研究對象,進一步研究TPX2與ASPM在前列腺癌中表達的相關性及臨床意義。材料和方法1、使用免疫組織化學染色方法對組織芯片(芯片購自西安艾麗娜生物科技有限公司)中TPX2與ASPM的蛋白進行檢測;通過網絡下載TCGA數據庫,獲得TPX2與ASPM的m RNA表達量。2、通過分析組織芯片中TPX2與ASPM的免疫組化結果和TCGA數據庫中m RNA表達情況,分別研究TPX2與ASPM的表達的相關性,以及它們的表達與臨床病理學參數的關系。3、通過生存曲線分析,分別研究TPX2、ASPM的表達以及TPX2與ASPM共表達對前列腺癌患者總體生存率、無生化復發(fā)生存率的影響。4、統(tǒng)計學處理:數據統(tǒng)計分析用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行處理。其中組織芯片染色結果為等級資料采用秩和檢驗分析。TCGA數據統(tǒng)計分析采用兩獨立樣本t檢驗,連續(xù)變量以的mean±SD形式顯示。Kolmogorov-Smirnov檢驗用于判定TCGA數據庫中TPX2與ASPM m RNA表達量分布是否為正態(tài)分布。Spearman相關性分析用于分析織芯片中TPX2與ASPM蛋白水平的相關性,Pearson相關性分析用于分析TCGA數據庫中TPX2與ASPM在m RNA水平上的相關性。Kaplan-Meier方法及l(fā)og-rank檢驗用于生存分析。P0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。結果1、TPX2與ASPM在人類前列腺癌組織與良性組織中的表達組織芯片結果分析顯示TPX2與ASPM在PCa組織中的免疫組化評分高于良性組織(P值分別為0.002、0.003)。2、TPX2與ASPM在人類前列腺癌組織中的表達與臨床病理學參數的關系對組織芯片中TPX2與ASPM蛋白的表達采用免疫組化評分結果進行評估。統(tǒng)計結果發(fā)現(xiàn)這兩種基因的蛋白水平在低Gleason評分(7)組與高Gleason評分(≥7)組的差別都具有統(tǒng)計學意義(P值分別為0.029、0.036)。在TCGA數據庫中,年齡≥66歲的患者TPX2與ASPM的m RNA水平均高于年齡66歲的患者(P值分別為0.032、0.034)。高Gleason評分(≥7)、中晚期(III~IV)、存在轉移以及存在生化復發(fā)的前列腺癌患者中,TPX2與ASPM的m RNA水平均高于低Gleason評分(7)、早期(I~II)、無轉移以及無生化復發(fā)組的患者(P值均0.001)。3、TPX2與ASPM的相關性及其與臨床預后的關系分別對TPX2與ASPM的疫組化評分以及TCGA數據庫中TPX2與ASPM的m RNA表達量進行雙變量Spearman和Pearson相關性分析,結果發(fā)現(xiàn)在0.1水平(雙側)上TPX2與ASPM顯著相關(相關系數分別為0.652和0.900,P值均0.001)。利用TCGA數據庫進行生存分析發(fā)現(xiàn),TPX2與ASPM m RNA高表達組的患者,其生化復發(fā)率高于低表達組的患者(P值分別為0.001、0.001),TPX2與ASPM高表達組與低表達組的前列腺癌患者的總體生存水平均沒有差別(P值分別為0.217、0.475)。將TPX2與ASPM同時低表達與同時高表達的患者進行比較,高表達組的生化復發(fā)率仍高于低表達組(P0.001)。結論1.前列腺癌組織中的TPX2與ASPM的表達均高于良性組織,這兩種基因有望成為新的前列腺癌分子標記物。2.TPX2、ASPM基因的表達強度與前列腺癌的惡性程度呈正相關,并且TPX2與ASPM在前列腺癌中的表達具有很強的相關性,且臨床病理學特征相似。推測它們可能在前列腺癌細胞周期調控過程中存在某種分子生物學的聯(lián)系。3.TPX2、ASPM的表達同前列腺癌生化復發(fā)風險呈正相關,通過檢測這兩個基因的表達可以預測前列腺癌患者生化復發(fā)的風險。
【學位授予單位】：廣州醫(yī)科大學
【學位級別】：碩士
【學位授予年份】：2018
【分類號】：R737.25
【圖文】：

前言1.2 前列腺癌的流行病學前列腺癌(Prostate cancer, PCa) 是老年男性常見的泌尿系統(tǒng)腫瘤，98%的前列腺癌為腺癌，來源于腺細胞。其他類型前列腺癌的還有黏液性囊腺癌、神經內分泌癌、鱗狀細胞癌、移行細胞癌、淋巴癌等[2]。前列腺癌在不同地區(qū)及人種之間發(fā)病率差別較大，2012 年全球腫瘤統(tǒng)計調查顯示，前列腺癌發(fā)病率在全球男性所有惡性腫瘤中位居第二位，在發(fā)達國家居第一位，在發(fā)展中國家據第四位[3]。在美國前列腺癌已超過肺癌，成為男性惡性腫瘤中發(fā)病率最高的癌癥。據美國癌癥協(xié)會估計，2018年美國新發(fā)前列腺癌患者數將達到 164690 人，占男性所有惡性腫瘤的 19%，仍居于第一位，約有 29430 人死于前列腺癌，占男性所有惡性腫瘤的 9%，僅次于肺癌[4]（見圖 1.1）。

圖 1.2 2000 至 2011 年中國男性癌癥發(fā)病率的趨勢我國前列腺癌發(fā)病率與死亡率在不同地區(qū)之間均存在較大差異，通常經濟水平發(fā)達地區(qū)前列腺癌發(fā)病率及死亡率均高于經濟水平落后地區(qū)。據中國國家癌癥中心最新數據顯示，2013 年前列腺癌在我國城市地區(qū)老年人中的發(fā)病率為 75.66/10 萬，死亡率為 30.95/10 萬，在農村地區(qū)發(fā)病率為 31.28/10 萬，死亡率為 15.20/10 萬[6]。前列腺癌多見于老年男性。從 1998-2003-2008 年中國腫瘤登記地區(qū)男性前列腺癌年

圖 1.3 1998-2003-2008 年中國腫瘤登記地區(qū)男性前列腺癌年齡別發(fā)病率與前列腺癌相關的危險因素尚未完全明確。目前年齡、種族和遺傳性已被確定為影響前列腺癌的危險因素。如果一個一級親屬患有前列腺癌，則其本人患前列腺癌的風險將在增加 1 倍以上。2 個或 2 個以上一級親屬患前列腺癌，則風險會增加至 5-11 倍。在其他危險因素方面，主要表現(xiàn)在生活方式和飲食習慣的不同[8]。番茄紅素的攝入，服用 5-ɑ 還原酶抑制劑及他汀類藥物可能預防前列腺癌或改善其預后

【參考文獻】

中國期刊全文數據庫 前1條

1 ;Expression and alteration of insulin-like growth factor II-messenger RNA in hepatoma tissues and peripheral blood of patients with hepatocellular carcinoma[J];World Journal of Gastroenterology;2005年30期

中國碩士學位論文全文數據庫 前1條

1 韓蘇軍;中國前列腺癌發(fā)病及死亡現(xiàn)狀和流行趨勢分析[D];北京協(xié)和醫(yī)學院;2015年

本文編號：2757411