【摘要】：目的:膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤,其發(fā)病率有逐漸上升的趨勢(shì),是嚴(yán)重威脅人們健康的常見(jiàn)病。目前膀胱癌的分子生物學(xué)機(jī)制還不完全清楚,因此,闡明其機(jī)制,有助于探尋疾病根源,及早作出診斷,針對(duì)性采取有效措施,提高治療效果,對(duì)于臨床膀胱癌的控制具有重要意義。沉默信息調(diào)節(jié)因子(silence information regulator,Sirtuin)在細(xì)胞周期控制、維持線粒體的動(dòng)態(tài)平衡、自噬和細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。SIRT3是其中重要的一員,同樣可以發(fā)揮上述作用,它主要存在于線粒體當(dāng)中,學(xué)者們?cè)诩?xì)胞核中也發(fā)現(xiàn)了上述因子,但含量相對(duì)較少。它可調(diào)控多種線粒體蛋白的乙酰化修飾,從而影響細(xì)胞內(nèi)的活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平和能量代謝水平。SIRT3對(duì)于能量調(diào)節(jié)至關(guān)重要,這一點(diǎn)也獲得了廣泛共識(shí),如果缺乏上述因子,將會(huì)對(duì)線粒體產(chǎn)生影響,導(dǎo)致過(guò)度乙�；�,進(jìn)而影響功能,引發(fā)能量代謝異常,甚至?xí)绊懹薪z分裂。SIRT3通過(guò)調(diào)節(jié)ROS,抑制缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1α)的轉(zhuǎn)錄活性,抵抗氧化應(yīng)激,達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT)是上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)換,在此過(guò)程中獲取了移行能力,因而具有侵襲性。E-cadherin是EMT的關(guān)鍵分子,用于維持正常細(xì)胞間緊密連接的穩(wěn)定性,其表達(dá)水平與EMT的發(fā)生及腫瘤的侵襲能力負(fù)相關(guān),轉(zhuǎn)錄因子如鋅指蛋白Snail,SIP-1,Slug,Twist等可下調(diào)E-cadherin表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)EMT發(fā)生。Snail和Twist是腫瘤發(fā)生EMT的主要誘導(dǎo)因子,對(duì)于誘導(dǎo)腫瘤EMT、侵襲和轉(zhuǎn)移具有獨(dú)立或協(xié)同作用。研究表明,晚期膀胱癌的高侵襲性與EMT關(guān)系密切。而且,腫瘤中HIF-1α的增多表達(dá)可通過(guò)EMT使腫瘤的侵襲性增強(qiáng)。推測(cè)在膀胱癌中,SIRT3的表達(dá)可能通過(guò)調(diào)節(jié)HIF-1α進(jìn)而影響EMT相關(guān)因子的表達(dá)來(lái)調(diào)控其生長(zhǎng)、侵襲等生物學(xué)行為。本課題通過(guò)沉默和過(guò)表達(dá)膀胱癌T24細(xì)胞系中SIRT3的表達(dá),利用體外實(shí)驗(yàn),探討SIRT3在膀胱癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化中的作用,為尋找膀胱癌治療的新靶點(diǎn)提供一定的理論依據(jù)。研究方法:1、腫瘤細(xì)胞的培養(yǎng):膀胱癌T24細(xì)胞株,生長(zhǎng)在含10%胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)液中,與37℃、5%CO_2飽和濕度條件下進(jìn)行培養(yǎng)。2、免疫組織化學(xué)分析:收集中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬一院泌尿科膀胱癌患者的病理標(biāo)本,進(jìn)行HE染色和組織化學(xué)染色,分析膀胱癌組織和癌旁組織中SIRT3、HIF-1α、E-cadherin、Snail、Slug和Vimentin的表達(dá)水平。并分析SIRT3蛋白表達(dá)水平與臨床病例資料及其病理學(xué)特征之間的關(guān)系。3、質(zhì)粒的構(gòu)建及細(xì)胞轉(zhuǎn)染:設(shè)計(jì)干擾靶點(diǎn),慢病毒轉(zhuǎn)染T24細(xì)胞,并用RT-PCR和Western blot檢測(cè)轉(zhuǎn)染細(xì)胞中沉默和過(guò)表達(dá)SIRT3基因的效率。4、Transwell小室和劃痕實(shí)驗(yàn)主要應(yīng)用于細(xì)胞能力檢測(cè),在細(xì)胞轉(zhuǎn)染前后進(jìn)行,可確定其侵襲、遷移能力是否發(fā)生了改變。Transwell侵襲實(shí)驗(yàn)中,下室加入500μl含20%胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)液,將200μl單細(xì)胞懸液加入到上室,細(xì)胞數(shù)量為1×10~5/孔,培養(yǎng)24小時(shí)候觀察并計(jì)數(shù)侵襲至膠膜下的細(xì)胞數(shù)量。劃痕實(shí)驗(yàn)中,準(zhǔn)備6孔板,選擇2×10~5個(gè)膀胱癌細(xì)胞,要求生長(zhǎng)良好,將其接種于孔板之上,觀察融合度變化,當(dāng)達(dá)到90%時(shí),用200μl的移液器槍頭在6孔板的內(nèi)部底面上沿直線劃痕,劃痕后繼續(xù)常規(guī)培養(yǎng)24h,置于倒置顯微鏡下,觀察和測(cè)量單層細(xì)胞劃痕的愈合情況。5、蛋白提取及Western blot檢測(cè):提取膀胱癌細(xì)胞總蛋白,對(duì)其進(jìn)行檢測(cè),確定濃度大小。Western blot實(shí)驗(yàn)以內(nèi)參抗體GAPDH,及MMP-2、MMP-9、HIF-1α、Snail、Slug、E-cadherin、Vimentin和Twist為一抗,分析其蛋白的表達(dá)。凝膠圖像處理,對(duì)灰度進(jìn)行分析。6、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:經(jīng)三次重復(fù)實(shí)驗(yàn),獲取相關(guān)數(shù)據(jù),均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。組間比較t檢驗(yàn)。Pearson分析SIRT3與腫瘤分期及病理類型等的相關(guān)性。SPSS17.0及Graphpad Prism5.0分析及繪圖,P0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果:1、SIRT3在膀胱癌組織中的表達(dá)及臨床意義:免疫組化結(jié)果顯示,SIRT3和E-cadherin在膀胱癌組織中的表達(dá)率明顯低于癌旁組織;HIF-1α、Snail、Slug和Vimentin的水平,膀胱癌組織明顯高于癌旁組織。相關(guān)性分析結(jié)果顯示,T3N0M0組中SIRT3的表達(dá)水平明顯低于TaN0M0組(P0.05);高分化膀胱癌組織中SIRT3的表達(dá)水平明顯高于低分化組(P0.05);淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的膀胱癌患者組織中SIRT3的水平也明顯降低,與未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者組相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。2、沉默SIRT3基因?qū)Π螂装┘?xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響:RT-PCR和Western blot實(shí)驗(yàn)檢測(cè)慢病毒干擾SIRT3基因的效率,pLK0.1-shRNA-SIRT3組膀胱癌T24細(xì)胞中SIRT3的表達(dá)明顯低于NC組和Control組(P0.05)。說(shuō)明慢病毒沉默SIRT3基因成功。Transwell實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,pLK0.1-shRNA-SIRT3組細(xì)胞穿過(guò)基質(zhì)膠的細(xì)胞數(shù),與NC和Control組細(xì)胞相比增多,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。劃痕實(shí)驗(yàn)結(jié)果,與pLK0.1-NC和Control組細(xì)胞相比,pLK0.1-shRNA-SIRT3組細(xì)胞的遷移能力增強(qiáng),具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。Western blot法檢測(cè)結(jié)果顯示,MMP-2、MMP-9、HIF-1α、vimentin、twist、snail和slug的表達(dá),均是pLK0.1-shRNA-SIRT3組細(xì)胞的表達(dá)水平高于NC和Control組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);E-cadherin的表達(dá)水平,pLK0.1-shRNA-SIRT3細(xì)胞組低于NC和Control細(xì)胞組中的表達(dá),差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。3、過(guò)表達(dá)SIRT3基因?qū)Π螂装┘?xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的影響:RT-PCR和Western blot實(shí)驗(yàn)檢測(cè)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染SIRT3基因的效率,pCDH-promoter-SIRT3組膀胱癌T24細(xì)胞中SIRT3的表達(dá)明顯高于NC組和Control組(P0.05)。說(shuō)明構(gòu)建過(guò)表達(dá)SIRT3基因的細(xì)胞系成功。Transwell實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,pCDH-promoter-SIRT3組細(xì)胞穿過(guò)基質(zhì)數(shù)量減少,與對(duì)照組相比,統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著(P0.01)。劃痕實(shí)驗(yàn)結(jié)果,與NC和Control組細(xì)胞相比,過(guò)表達(dá)pCDH-promoter-SIRT3組細(xì)胞的遷移能力減弱,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。Western blot法檢測(cè)結(jié)果顯示,MMP-2、MMP-9、HIF-1α、vimentin、twist、snail和slug的表達(dá),均是pCDH-promoter-SIRT3組細(xì)胞的表達(dá)水平明顯低于NC和Control組,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05);E-cadherin的表達(dá)水平,pCDH-promoter-SIRT3細(xì)胞組明顯高于NC和Control細(xì)胞組中的表達(dá),且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)。結(jié)論:1、SIRT3在膀胱癌組織及癌旁組織中的表達(dá)存在差異;SITR3的表達(dá)水平與膀胱癌的組織分化程度、臨床分期存在相關(guān)性;SIRT3的表達(dá)水平與膀胱癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。2、慢病毒載體可以有效提高shRNA的轉(zhuǎn)染效率;慢病毒shRNA有效干擾了膀胱癌T24細(xì)胞系中SIRT3的表達(dá),成功構(gòu)建沉默和過(guò)表達(dá)SIRT3基因的膀胱癌細(xì)胞系。3、相關(guān)功能實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,與對(duì)照組相比,沉默SIRT3基因組膀胱癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力增強(qiáng);過(guò)表達(dá)SIRT3基因組膀胱癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力明顯減弱。沉默SIRT3的表達(dá)可以促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞中與EMT相關(guān)因子的表達(dá);過(guò)表達(dá)SIRT3基因可以抑制與EMT相關(guān)因子的表達(dá)。揭示SIRT3基因的表達(dá)在膀胱癌細(xì)胞的侵襲轉(zhuǎn)移及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用。
【學(xué)位授予單位】：中國(guó)醫(yī)科大學(xué)
【學(xué)位級(jí)別】：博士
【學(xué)位授予年份】：2019
【分類號(hào)】：R737.14
【圖文】：

性 11 1例數(shù) 30 30百分比 63.33%*96.67%評(píng)分 2.31±1.20*8.72±3.35與癌旁組織相比，P<0.05。白在癌組織中表達(dá)癌組織進(jìn)行免疫組化測(cè)定，結(jié)果顯示 SIRT3 蛋表達(dá)（圖 1），主要分布于細(xì)胞漿之中。白在癌旁組織中表達(dá)癌旁組織進(jìn)行免疫組化測(cè)定，結(jié)果顯示 SIRT3細(xì)胞漿，見(jiàn)圖 1。

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文胱癌組織中相關(guān)因子的表達(dá)組化結(jié)果顯示，膀胱癌組織中 HIF-1α呈高表達(dá)，癌旁組織中異顯著（P<0.05）；E-cadherin 在癌旁組織中表達(dá)增高，在癌組織統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；Snail 的表達(dá)在癌組織中呈高表達(dá)，癌差異顯著（P<0.05）；膀胱癌組織中 slug 的表達(dá)水平高，癌旁差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；Vimentin 的表達(dá)水平，在癌組，癌旁組織中低表達(dá)，且差異顯著（P<0.05）。見(jiàn)圖 2。

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)博士學(xué)位論文3.1.5 膀胱癌患者 SIRT3 表達(dá)與病理、臨床及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系對(duì)所獲取的癌旁組織進(jìn)行免疫組化測(cè)定，通過(guò) Image J 軟件分析，得SIRT3 等因子相對(duì)定量值，再結(jié)合臨床資料進(jìn)行相關(guān)性分析。根據(jù)臨床分期進(jìn)行分組，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，T3N0M0 組中 SIRT3 的表達(dá)水平顯低于 TaN0M0 組（P<0.05），與其他兩組（T1N0M0、T2N0M0）相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（圖 3）。

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4 孫加印;環(huán)狀RNA circCDYL下調(diào)C-MYC表達(dá)抑制膀胱癌細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移的機(jī)制研究[D];華中科技大學(xué);2019年

5 鄧?yán)缀?RAB14調(diào)控MARK通路在膀胱癌進(jìn)展中的作用及機(jī)制研究[D];南昌大學(xué);2019年

6 葉學(xué)帥;過(guò)繼細(xì)胞免疫治療特異性殺傷膀胱癌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)研究[D];河北醫(yī)科大學(xué);2019年

7 蘇瓊麗;下調(diào)PKM2增強(qiáng)吡柔比星對(duì)膀胱癌的抑制作用及其機(jī)制研究[D];湖南師范大學(xué);2017年

8 杜義恒;抑癌基因REIC/Dkk-3修飾的人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療膀胱癌作用及其機(jī)制研究[D];上海交通大學(xué);2016年

9 任強(qiáng);基于R語(yǔ)言的肌層浸潤(rùn)性膀胱癌差異性基因篩選與生物信息學(xué)分析[D];廈門大學(xué);2018年

10 張福友;TAZ通過(guò)p38 MAPK通路調(diào)控膀胱癌細(xì)胞增殖和凋亡的機(jī)制研究[D];深圳大學(xué);2018年

本文編號(hào)：2752239