發(fā)布時間：2020-07-02 10:58

【摘要】：一、研究背景隨著經(jīng)濟社會的發(fā)展,小兒各類疾病的病因、診斷和治療研究不斷完善,感染性疾病、先天性疾病的發(fā)病率和病死率明顯降低。然而,兒童惡性腫瘤的發(fā)病率明顯提高,成為兒童死亡的主要病因之一。在已經(jīng)到來的分子生物學時代和精準醫(yī)療模式下,與成人比較,兒童惡性腫瘤病因、早期診斷及治療的基礎研究和應用明顯滯后,影響了兒童腫瘤的精準診斷與治療。因此明確兒童惡性腫瘤的發(fā)病進展機制,明確突變基因,找到有效腫瘤標記物,提高診治水平,改善患兒生存率,減少治療中近遠期副作用的影響,已經(jīng)成為目前社會迫切關(guān)注和需要解決的問題。腎母細胞瘤(Wilms Tumor)是一種腎臟的胚胎性惡性腫瘤,也是兒童最常見的泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤,其發(fā)病率約占兒童實體腫瘤的14%,發(fā)病高峰年齡在1-5歲。雖然經(jīng)過近50年手術(shù)、化療及放療等綜合治療方案的不斷改進,Wilms Tumor生存率有明顯提高,治療后5年生存率達到了87%,但是一定數(shù)量的病例因腫瘤細胞間變、較晚的臨床分期以及腫瘤破潰,表現(xiàn)出較高的復發(fā)率和遠處轉(zhuǎn)移率,導致了較差的預后。另外,由于缺乏有效的腫瘤標志物可能導致低危險度病例過度治療以及高危險度病例治療不足帶來的嚴重并發(fā)癥和不良后果。因此研究Wilms Tumor進展的發(fā)病機制,尋找密切相關(guān)的生物學指標是細化治療方案、減少不良反應的重要步驟,也是改善患兒生存率和生活質(zhì)量的關(guān)鍵。腫瘤的調(diào)控是一個龐大復雜的網(wǎng)絡,涉及到許多調(diào)控通路。近年來,腫瘤的基礎研究不斷拓展,發(fā)現(xiàn)了許多與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的調(diào)控通路,而且這些調(diào)控通路在早期診斷、腫瘤的分期和分級、治療藥物的開發(fā)以及預后的判斷上提供了更加準確的標志,不僅更加深入的了解腫瘤發(fā)生的機制,更好地評估腫瘤的分級,提供了精準的治療方案,增加了治療方法,減少了并發(fā)癥。但是目前,在Wilms Tumor中已經(jīng)研究清楚的信號通路甚少,特別是信號通路下游的重要調(diào)控基因和元件,因此了解更多的信號通路的下游突變基因有助于掌握Wilms Tumor致病的機制和準確判斷的標記物。轉(zhuǎn)化生長因子β(Transforming growth factor beta,TGF-β)是目前已知的一類具有多種功能的生物學活性的細胞因子,也是其調(diào)控傳導通路的起始因子,參與腫瘤的形成。作用的相關(guān)機制包括通過促進VEGF表達增強參與腫瘤新生微血管的生成；誘導免疫抑制和免疫逃避現(xiàn)象；在腫瘤轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應過程中誘發(fā)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化,提高了腫瘤細胞的侵襲性和遠處轉(zhuǎn)移能力。TGF-β信號傳導通路超家族是已知的最重要的參與機體多種生物學調(diào)控過程的信號通路之一,作用非常廣泛,包括細胞增殖、分化、遷移和凋亡。在一些腫瘤研究中表明TGF-β信號傳導通路超家族的各個生物學機制需要下游復雜的信號傳導過程,也需要各個基因、分子之間的協(xié)同作用,因此研究下游信號通路的改變和相互作用,能夠更準確地了解腫瘤的發(fā)生發(fā)展機制。實體瘤組織內(nèi)普遍存在低氧的情況,腫瘤因過度生長導致其血管供血和供氧能力相對不足而產(chǎn)生缺氧狀態(tài),然而惡性腫瘤在生長過程中,可以通過自身的調(diào)節(jié)增加新生血管,擴張血管,提高細胞糖酵解,克服低氧和營養(yǎng)不足的情況繼續(xù)生長,因此腫瘤的生長、增殖和轉(zhuǎn)移必然和其能夠通過一系列細胞因子復雜的作用,克服缺氧的狀態(tài)和環(huán)境有關(guān)。Wilms Tumor的腫瘤位于腹膜后,位置較為隱匿,早期沒有特異性的癥狀和體征,生長較為迅速,發(fā)現(xiàn)時往往比較大,直徑常常大于10cm,較多病例的腫瘤組織表現(xiàn)為囊性和實性相間,內(nèi)部有明顯缺氧液化的情況,并且部分出現(xiàn)壞死灶,腫瘤內(nèi)部明顯存在缺氧微環(huán)境。近年來國內(nèi)外開始對HIF-1α在Wilms Tumor中的作用機制進行初步的研究。結(jié)果表明HIF-1α在Wilms Tumor組織中表達明顯增高,可能是Wilms Tumor的正向調(diào)節(jié)因子,并且與臨床分期和預后有密切的相關(guān)性,對指導臨床治療和判斷預后有一定幫助。Wilms Tumor組織中HIF-1α可能會刺激血管上皮生長因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)的表達,保證腫瘤內(nèi)部的血液供應,這也可能是以后治療的一個靶點。缺氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor 1α, HIF-1α)在Wilms Tumor中是目前發(fā)現(xiàn)的介導細胞低氧反應中關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子之一。HIF-1α是在缺氧條件下傳遞缺氧的信號、介導缺氧效應的重要轉(zhuǎn)錄因子,通過結(jié)合缺氧反應因子激活下游眾多靶基因從而參與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成、能量代謝以及放化療抵抗等多個環(huán)節(jié)。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial mesenchymal transition, EMT)的發(fā)生是在胚胎發(fā)育、腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起到關(guān)鍵作用的機制。而HIF-1α在腫瘤低氧微環(huán)境中通過介導的低氧信號傳導作用啟動和EMT的發(fā)生,多種機制參與其中,已知的相關(guān)信號通路有Notch信號通路、Wnt信號通路、干細胞生長因子/干細胞生長因子受體信號通路(HGF/Met)和刺猬信號通路。但是在Wilms Tumor中的HIF-1α具體的調(diào)控機制如何仍然不甚清楚,是否參與到’Wilms Tumor細胞的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力增加也不清楚。二、研究目的本研究的目的是通過收集Wilms Tumor病人的臨床病理資料、病理組織標本和隨訪情況,采用分子生物學的方法檢測病人腎母細胞瘤標本TGF-β信號通路超家族中84個重要基因中的突變差異情況,并且進行篩選和驗證,最后與臨床病理學指標進行相關(guān)性的分析,以期建立更加精確診斷、預測腎母細胞瘤病人預后情況的方法。另外利用SK-NEP-1人腎母細胞瘤細胞株在低氧環(huán)境中培養(yǎng),模擬建立體外低氧環(huán)境下腫瘤細胞培養(yǎng)的模型,對比正常氧濃度環(huán)境下的結(jié)果,分析SK-NEP-1人腎母細胞瘤細胞的形態(tài)變化、生長情況。檢測HIF-1α表達量,用以說明SK-NEP-1人腎母細胞瘤細胞在兩種環(huán)境中表達水平的變化。另外檢測SK-NEP-1人腎母細胞瘤細胞中上皮細胞的標志性蛋白,即上皮鈣粘蛋白(E-cadherin),間質(zhì)細胞的標志性蛋白,即波形蛋白(Vimentin)的表達量,從而分析HIF-la在Wilms Tumor中是否通過EMT轉(zhuǎn)化的作用機制增加腫瘤侵襲性和遷移能力。最后推測我們進一步治療可能的靶點和逆轉(zhuǎn)途徑。三、材料與方法1、臨床WT組織標本的收集、分組本研究通過廣州市婦女兒童醫(yī)療中心倫理委員會批準,可以進行本實驗。收集本中心治療的,2010年1月至2012年12月符合單側(cè)Wilms Tumor病理診斷的臨床病例28例。所有術(shù)前化療及雙側(cè)Wilms Tumor的病例均排除在本實驗之外。手術(shù)中分別取了28例病人瘤體標本作為腫瘤組(28例)和癌旁腎組織作為癌旁組(28例)。2、臨床腫瘤標本組織處理及RNA的提取和檢測Wilms Tumor腫瘤組織作為腫瘤組,癌旁腎組織作為癌旁組,分別提取總的RNA。用核酸蛋白定量儀(NanoDrop 2000/2000 ultra-micro uv-vis分光光度計)檢測OD260/OD280,判斷提取RNA的濃度；為了排除RNA有降解或基因組DNA有污染,取溶解好的RNA溶液置于1%的瓊脂糖凝膠上電泳檢測,以RIN (RNA Integrity Number)的值、28S和18S的比例及條帶清晰程度,用以觀察樣品總RNA的純度和完整性。3、TGF-β/BMP信號通路突變的差異基因的初步篩查隨機抽取前述Wilms Tumor腫瘤的Ⅰ期、Ⅱ期組織標本各1例,Ⅲ期組織標本2例,予以混合RNA,用于初步篩查,利用Human TGF-β/BMP Signaling Pathway PCR Array標準試劑盒檢測信號通路84個基因的突變差異情況。4、利用RT-PCR的方法在28例組織標本上驗證TGF-β信號通路超家族中突變明顯的差異基因根據(jù)Human TGF-β/BMP Signaling Pathway PCR Array初篩的檢測結(jié)果,分析和篩選可能突變的差異基因,提示84個基因中出現(xiàn)7個腫瘤組相較癌旁組增加10倍以上的差異突變基因,分別是AMH(12倍)、BMPR1A(27倍)、CHRD (43倍)、COL1A2(10倍)、GDF2(27倍)、IGF(14倍)、NROB1(11倍)�？紤]TGF-β信號傳導通路超家族突變差異基因可能存在于這7個基因里,利用RT-PCR方法在全部28個病例的腫瘤組和癌旁組的標本中進行檢測驗證。5、Wilms Tumor組織TGF-β信號通路超家族突變差異基因與臨床病理因素的相關(guān)性分析本研究臨床病理的各項因素,包括性別、年齡、分期、病理分型和侵襲／遠處轉(zhuǎn)移,隨訪時間3至5年,患者有無復發(fā),這些指標與BMPR1A mRNA表達是否升高進行比較。差異表達基因表達量與臨床病理因素的比較采用Chi-Square檢驗。P0.05被認為差異有統(tǒng)計學意義。6、SK-NEP-1人腎母細胞瘤在不同氧濃度下細胞培養(yǎng)的形態(tài)學評估SK-NEP-1人腎母細胞瘤細胞株(中國科學院上海生命科學研究院細胞庫)在兩種氧濃度下培養(yǎng)。實驗組,即缺氧誘導組20份,將培養(yǎng)液氧濃度調(diào)整至1%,37攝氏度條件下培養(yǎng)6小時。對照組,即正常組20份,為正常氧濃度21%,37攝氏度條件下培養(yǎng)6小時。分別在顯微鏡下觀察腫瘤細胞生長的形態(tài)。7、正常組及缺氧誘導組腫瘤細胞RNA的提取和RT-PCR方法的檢測HIF-1α的mRNA量8、Transwell侵襲性實驗和Transwell遷移性實驗將正常組及缺氧誘導組兩組培養(yǎng)細胞置入Transwell板中,分別進行侵襲性實驗和遷移性實驗,染色膠膜上的腫瘤細胞,并在倒置顯微鏡下計數(shù)腫瘤細胞進行配對的T檢驗,比較統(tǒng)計學差異。9、利用Western blotting方法檢測正常組及缺氧誘導組中人Wilms Tumor SK-NEP-1細胞的HIF-1α、Vimentin、E-cadherin以及B-actin蛋白表達量四、研究結(jié)果1、TGF-β信號傳導通路超家族差異基因的篩選和驗證對臨床Wilms Tumor組織標本提取的總RNA數(shù)量、質(zhì)量及完整性進行檢測,結(jié)果符合進一步實驗的標準。Human TGF-β/BMP Signaling Pathway PCR Array標準試劑盒檢測TGF-β信號傳導通路超家族中84個基因的突變差異情況,初步篩選出7個腫瘤組與癌旁組比較,mRNA表達量大于10倍的可能的突變差異基因,分別是AMH(抗苗勒氏管激素)(12.07倍)、BMPR1A(骨形態(tài)生成蛋白1A型受體)(27.15倍)、CHRD(腱蛋白)(43.40倍)、COL1A2(I型膠原)(10.45倍)、GDF2(生長分化因子2)(27.84倍)、IGF(胰島素樣生長因子1)(14.54倍)、NROB1(核受體家族)(11.18倍)。RT-PCR方法在28例Wilms Tumor病人的腫瘤組織和癌旁腎組織中驗證的結(jié)果是BMPR1A(p=0.0360.05)和NROB1(p=0.0390.05)是突變的差異基因。2、BMPR1A基因表達與Wilms Tumor病人臨床病理資料的相關(guān)性分析BMPR1A基因的表達在臨床病理資料各因素內(nèi)(性別、年齡、分期、侵襲和轉(zhuǎn)移、復發(fā)、病理類型)比較,P均大于0.05,各組內(nèi)沒有明顯差異。3, SK-NEP-1人腎母細胞瘤在不同氧濃度下細胞培養(yǎng)的形態(tài)學評估在正常組中,腫瘤細胞顯示多邊形,排列規(guī)則緊密。在低氧誘導組中,腫瘤細胞顯示橢圓形或紡錘形,排列松散且不規(guī)則。4、缺氧誘導組及正常組人Wilms Tumor SK-NEP-1細胞HIF-1α mRNA水平的比較對SK-NEP-1人腎母細胞瘤細胞株培養(yǎng)的正常組及缺氧誘導組中分別提取RNA數(shù)量、質(zhì)量及完整性進行檢測,結(jié)果顯示符合進一步實驗的標準。RT-PCR檢測結(jié)果顯示缺氧誘導組(6.36±0.76)中HIF-1α mRNA表達水平明顯上升,并且顯著高于正常組(2.69±0.86)(p0.05)。5、缺氧誘導組及正常組上皮細胞-間充質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化相關(guān)蛋白水平表達的比較利用Western blotting方法分別檢測]HIF-1α、Vimentin、E-cadherin及Actin蛋白的表達,結(jié)果顯示HIF-1α和Vimentin的蛋白水平在缺氧誘導組中明顯上升并高于正常組(0.96±0.15 vs 0.51±0.06；1.01±0.13 Vs 0.81±0.06,p0.05),而E-cadherin的蛋白水平在缺氧誘導組中下降并明顯低于正常組(1.03±0.13 vs 1.15±0.11,p0.05)。6、缺氧誘導組和正常組SK-NEP-1人Wilms Tumor細胞侵襲性和遷移性能力利用Transwell遷移實驗和侵襲性實驗方法檢測結(jié)果：兩組WT細胞數(shù)目檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種膠膜中腫瘤細胞數(shù)在缺氧誘導組中顯著高于正常組。(P0.05)五、討論1、利用PCR芯片的方法在臨床腎母細胞瘤腫瘤組織標本中篩選出TGF-β信號傳導通路超家族中突變差異基因為BMPR1A和NROB1TGF-p/BMP信號傳導通路PCR芯片檢測并在大樣本中驗證出突變差異基因為BMPR1A和NROB1。BMPR1A(骨形態(tài)生成蛋白1A型受體)基因位于人染色體10q23,又稱ALK3。它在TGF-β信號傳導通路超家族中屬于TGF-β細胞因子超家族受體的類別。文獻證實在乳腺腫瘤中,BMPR1A的缺乏不僅影響腫瘤細胞增殖的啟動,而且會影響腫瘤細胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化作用,其高表達會明顯增加乳腺癌的侵襲性。利用小鼠敲除BMPR1A模型能夠證實干預BMP的受體能夠給治療高分期的神經(jīng)膠質(zhì)瘤更好的幫助。miR-656能夠抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長和進展,是通過抑制BMPR1A的表達。而在本研究中,BMPR1A基因mRNA在WT腫瘤組織中明顯升高,可以說明其在Wilms Tumor的發(fā)生和進展中起到了重要作用,進而影響了TGF-β信號傳導通路超家族在腫瘤中的作用,可能促進了腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移。但是具體的的影響機制不明確,是否對其進行干預能夠延緩腫瘤的生長等還有待進一步的體外和體內(nèi)實驗證實。NROB1目前與腫瘤的相關(guān)研究較少,擬進一步明確表達的臨床相關(guān)性后再對NROB1的表達升高與Wilms Tumor關(guān)系進行討論。2、TGF-β/BMP信號傳導通路超家族突變差異基因BMPR1A表達的增加與臨床病理特點的相關(guān)分析暫時無明顯意義,需要進一步增加病例數(shù)后明確相關(guān)關(guān)系我們對病人的術(shù)前信息、術(shù)后腫瘤的分期、侵襲和轉(zhuǎn)移(淋巴結(jié)、輸尿管、腎盂、腎內(nèi)和腎外血管)、復發(fā)和病理類型(預后良好型和預后差型),分別和BMPR1A mRNA的檢測量進行統(tǒng)計學相關(guān)分析的比較。結(jié)果顯示BMPR1A mRNA升高在這些臨床因素中沒有明顯統(tǒng)計學差異。這可能與本次研究的病例數(shù)不足有關(guān),應該聯(lián)合多家中心,擴大病例數(shù)。增加比較的因素,如存活率和無瘤存活率等,可能可以找到有價值的臨床意義。3、缺氧誘導條件下腎母細胞瘤腫瘤SK-NEP-1細胞生長的模型是研究HIF-1α的一個很好的體外模型4、HIF-1α在人腎母細胞瘤SK-NEP-1細胞缺氧誘導模型中是通過介導上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用機制,在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中起到重要作用缺氧微環(huán)境能夠上調(diào)人腎母細胞瘤SK-NEP-1細胞表達HIF-1α,促進了該腫瘤細胞的形態(tài)轉(zhuǎn)變,提高了其組織侵襲性和遷移性的能力。Vimentin蛋白表達的上調(diào)和E-cadherin蛋白的下調(diào)也提示腫瘤細胞的EMT能夠促進其轉(zhuǎn)移。如果能夠通過阻斷HIF-1α下游信號通路的傳導來改善腫瘤微環(huán)境,這樣可能是一個有效抑制腫瘤侵襲和遠處轉(zhuǎn)移的方案。盡管這需要明確更多的機制和進一步的研究,但是這能夠給我們控制腫瘤的快速生長和轉(zhuǎn)移提供了思路,給一些臨床病人的手術(shù)治療帶來更多的希望。六、結(jié)論1、腎母細胞瘤中TGF-p信號傳導通路超家族中突變差異基因為BMPR1A和NROB1。BMPR1A表達的增加暫時未發(fā)現(xiàn)與臨床病理學因素有相關(guān)性,需要進一步增加病例數(shù)驗證。2、缺氧誘導條件下建立腎母細胞瘤腫瘤SK-NEP-1細胞生長的模型是研究HIF-1α的一個很好的體外模型。3、HFI-1α在人腎母細胞瘤SK-NEP-1細胞缺氧誘導模型中是通過介導上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用機制,在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中起到重要作用。
【學位授予單位】：南方醫(yī)科大學
【學位級別】：博士
【學位授予年份】：2016
【分類號】：R737.11

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9 劉德忠;凋亡調(diào)控基因與小兒腎母細胞瘤多藥耐藥關(guān)系和意義[D];南昌大學;2006年

10 張蛟;小兒腎母細胞瘤血清蛋白質(zhì)標記物檢測及意義[D];鄭州大學;2007年

本文編號：2738113